Механізм дії стероїдних гормонів. Механізми дії гідрофільних гормонів на клітини-мішені Схема дії на клітини мішені стероїдних гормонів

Гідрофільні гормони не здатні проникати через мембрану клітини і тому передача сигналу здійснюється за допомогою мембранних білків-рецепторів.

Існує три типи цих рецепторів.

Перший тип – це білки, що мають один трансмембранний поліпептидний ланцюг.

З рецепторами цього типу поєднуються такі гормони як соматотропний гормон, пролактин, інсулін та ряд гормоноподібних речовин – ростових факторів. При з'єднанні гормону з рецептором цього типу відбувається фосфорилювання цитоплазматичної частини цього рецептора, внаслідок чого здійснюється активація білків-посередників (месенджерів), які мають ферментативну активність. Ця властивість дозволяє білку-месенджеру проникнути в ядро клітини і там активувати ядерні білки, що беруть участь у транскрипції відповідних генів та мРНК. Зрештою, клітина починає синтезувати специфічні білки, які змінюють її метаболізм. Схема, що ілюструє цей механізм, представлена Рис. 10.

Рис. 10. Механізм дії гідрофільних гормонів на клітину-мішень,

має рецептори першого типу

Другий тип рецепторів, які сприймають вплив гідрофільних гормонів на клітини-мішені – це звані «рецептори – іонні канали». Рецептори цього типу є білками, що мають чотири трансмембранні фрагменти. З'єднання молекули гормону з таким рецептором призводить до відкриття трансмембранних іонних каналів, завдяки чому іони електролітів за градієнтом концентрації можуть надходити в протоплазму клітини. З одного боку, це може призводити до деполяризації клітинної мембрани (так, наприклад, відбувається з постсинаптичною мембраною клітин скелетного м'яза при передачі сигналу з нервового моторного волокна на м'яз), а з іншого – іони електролітів (наприклад, Са++) можуть активувати серин- тирозиновые кінази, і з допомогою їх ферментативного на внутрішньоклітинні білки викликати зміна клітинного метаболізму.

Схема, що ілюструє цей механізм, представлена Рис. 11.

Рис. 11. Механізм дії гідрофільних гормонів на клітину-мішень,

має рецептори другого типу

Третій тип рецепторів, що сприймають вплив гідрофільних гормонів на клітини-мішені, визначається як «рецептори, пов'язані з G-білками» (скорочено – GPCR – “G-protein coupled receptors”).

За допомогою G-рецепторів на виконавчий клітинний апарат передаються сигнали, що збуджуються нейропередавачами та нейротрансмітерами (адреналін, норадреналін, ацетилхолін, серотонін, гістамін та ін.), гормонами та опіоїдами (адренокортикотропін, соматостатин, вазопресин, та ін.). Крім того, G-рецептори забезпечують передачу хімічних сигналів, що сприймаються смаковими та нюховими рецепторами.

G-рецептори, як і більшість мембранних рецепторів, складаються з трьох частин: позаклітинна частина, частина рецептора, занурена в мембрану клітини і внутрішньоклітинна частина, що контактує з G-білком. При цьому внутрішньомембранна частина рецептора – це поліпептидний ланцюжок, що перетинає мембрану сім разів.

Функцією G-білків є відкриття іонних каналів (тобто зміна концентрації іонів електролітів у протоплазмі клітин-мішеней) та активація білків-посередників (внутрішньоклітинних месенджерів). В результаті з одного боку відбувається активація відповідних ферментних систем клітини (протеїнкіназ, протеінфосфатаз, фосфоліпаз), а з іншого, фосфорильовані білки, що володіють потужною ферментативною активністю, набувають можливість проникнути в ядро клітини і там фосфорилювати та активувати білки, що беруть участь у транс . Зрештою, метаболізм клітини змінюється як з допомогою ферментативних перетворень внутрішньоклітинних білків, і завдяки біосинтезу нових білків. Схема, що ілюструє механізми взаємодії молекули гормону з G-рецептором клітини-мішені, наведена на Рис. 12.

Стероїдні гормони (рис. 6.3) мають два шляхи дії на клітини: 1) класичним геномним або повільним і 2) швидким негеномним. Геномний механізм дії
Геномний механізм дії на клітини-мішені починається трансмембранним перенесенням молекул стероїдних гормонів у клітину (завдяки їх розчинності в ліпідному бісла клітинної мембрани), з наступним зв'язуванням гормону з цитоплазмовим білком-рецептором.

Цей зв'язок з рецепторним білком необхідний для надходження стероїдного гормону в ядро, де відбувається його взаємодія з ядерним рецептором. Наступна взаємодія комплексу гормон-ядерний рецептор з хроматиновим акцептором, специфічним кислим білком і ДНК тягне за собою: активацію транскрипції специфічних мРНК, синтез транспортних і рибосомних РНК, процесинг первинних РНК-транскриптів і транспорт мРНК у цитоплазму, трансляцію мРНК РНК із синтезом білків та ферментів у рибосомах. Всі ці явища вимагають тривалої (години, добу) присутності гормон-рецепторного комплексу в ядрі. Негеномний механізм дії
Ефекти стероїдних гормонів виявляються не тільки через кілька годин, що потрібне для ядерного впливу, частина з них проявляється дуже швидко, протягом декількох хвилин. Це такі ефекти, як підвищення проникності мембран, посилення транспорту глюкози та амінокислот, звільнення лізосомальних ферментів, зрушення енергетики мітохондрій. До швидких негеномних ефектів стероїдних гормонів відносяться, наприклад, збільшення протягом 5 хв після введення людині альдостерону загального периферичного судинного опору та артеріального тиску, зміна транспорту натрію через мембрану еритроцитів (взагалі позбавлених ядра) під впливом альдостерону в дослідах in vitro, швидкий вхід Са2+ в клітини ендометрію під впливом естрогенів та ін. реакцій систем вторинних посередників, наприклад фосфоліпази С, інозитол-3-фосфату, іонізованого Са2+, протеїнкінази С. Під впливом стероїдних гормонів у клітині може збільшуватися вміст цАМФ та цГМФ. Негеномний ефект стероїдних гормонів

Рис. 6.3. Схема шляхів дії стероїдних гормонів.
1 – класичний геномний шлях дії (гормон проникає через клітинну мембрану та цитоплазму в ядро, де після взаємодії з ядерним рецептором впливає на гени-мішені, активуючи їх). 2а та 26 – негеномні шляхи дії через мембранні рецептори: 2а – шляхи, пов'язані з мембранним ферментом та утворенням вторинного посередника, що веде до активації протеїнкіназ. Останні через фосфорилювання в ядрі білка-коактиватора (БКА) активують гени-мішені; 26 - шляхи, пов'язані з іонними каналами клітинної мембрани, у результаті гормон-рецепторний комплекс активує іонні канали, змінюючи збудливість клітини. 3 – альтернативний негеномний шлях дії (молекула гормону, проникаючи через мембрану в цитоплазму, взаємодіє з цитозольним рецептором, що призводить до активації цитозольних кіназ.

може бути реалізований і після їхнього зв'язування з цитоплазматичними рецепторами. Частина негеномних ефектів стероїдних гормонів здійснюється завдяки їхній взаємодії з рецепторами, пов'язаними з ворітним механізмом іонних каналів мембран нервових клітин, будучи тим самим модуляторами, наприклад, гліцин-, серотонін- або гамма-амінобутиратергічних нейронів. Нарешті, розчиняючись у ліпідному бішарі мембрани, стероїдні гормони можуть змінювати Фізичні властивостімембрани, такі як її плинність або проникність гідрофільних молекул, що також є негеномним ефектом.
Отже, механізми дії гормонів різної хімічної структури мають як відмінності, а й загальні риси. Як і стероїди, пептидні гормони мають здатність вибірково впливати на транскрипцію генів в ядрі клітини. Цей ефект пептидних гормонів може бути реалізований не тільки з поверхні клітини при утворенні вторинних посередників, але й шляхом надходження пептидних гормонів усередину клітини за рахунок інтерналізації гормон-рецепторного комплексу.

Ще на тему Механізм дії стероїдних гормонів:

Хімічна природа та загальні механізми дії гормонів
Регуляторні функції гормонів клітин, що поєднують вироблення гормонів та неендокринні функції Регуляторні функції гормонів плаценти

Організм людини існує як єдине ціле завдяки системі внутрішніх зв'язківяка забезпечує передачу інформації від однієї клітини до іншої в одній і тій же тканині або між різними тканинами. Без цієї системи неможливо підтримувати гомеостаз. У передачі інформації між клітинами в багатоклітинних живих організмах, беруть участь три системи: ЦЕНТРАЛЬНА НЕРВНА СИСТЕМА (ЦНС), ЕНДОКРИННА СИСТЕМА (ЗАЛІЗИ ВНУТРІШНЬОЇ СЕКРЕЦІЇ) та ІМУННА СИСТЕМА.

Способи передачі у всіх названих системах - хімічні. Посередниками під час передачі можуть бути Сигнальні молекули.

До таких сигнальних молекул відносяться чотири групи речовин: ЕНДОГЕННІ БІОЛОГІЧНІ АКТИВНІ РЕЧОВИНИ (медіатори імунної відповіді, фактори росту та ін.), нейромедіатори, антитіла (імуноглобуліни) і гормони.

Б І О Х І М І Я Г О Р М О Н О В

ГОРМОНИ – це біологічно активні речовини, які синтезуються в малих кількостях у спеціалізованих клітинах ендокринної системи і через циркулюючі рідини (наприклад, кров) доставляються до клітин-мішеней, де мають свою регулюючу дію.

Гормони, як і інші сигнальні молекули, мають деякі спільні властивості.

ЗАГАЛЬНІ ВЛАСТИВОСТІ ГОРМОНІВ.

1) виділяються з клітин, що їх виробляють, у позаклітинний простір;

2) не є структурними компонентами клітин та не використовуються як джерело енергії.

3) здатні специфічно взаємодіяти з клітинами, що мають рецептори даного гормону.

4) мають дуже високу біологічну активність - ефективно діють на клітини в дуже низьких концентраціях (близько 10 -6 - 10 -11 моль/л).

МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ.

Гормони впливають на клітини-мішені.

КЛІТКИ-МІШЕНІ - це клітини, які специфічно взаємодіють із гормонами за допомогою спеціальних білків-рецепторів. Ці білки-рецептори розташовуються на зовнішній мембрані клітини, або в цитоплазмі, або на ядерній мембрані та інших органелах клітини.

Біохімічні механізми передачі сигналу від гормону в клітину-мішень.

Будь-який білок-рецептор складається мінімум з двох доменів (ділянок), які забезпечують виконання двох функцій:

- "впізнавання" гормону;

Перетворення та передачу отриманого сигналу в клітину.

Яким чином білок-рецептор дізнається про ту молекулу гормону, з якою він може взаємодіяти?

Один із доменів білка-рецептора має у своєму складі ділянку, комплементарну якійсь частині сигнальної молекули. Процес зв'язування рецептора із сигнальною молекулою схожий на процес утворення фермент-субстратного комплексу і може визначається величиною константи спорідненості.

Більшість рецепторів вивчені недостатньо, тому що їх виділення та очищення дуже складні, а вміст кожного виду рецепторів у клітинах дуже низький. Але відомо, що гормони взаємодіють із своїми рецепторами фізико-хімічним шляхом. Між молекулою гормону та рецептором формуються електростатичні та гідрофобні взаємодії. При зв'язуванні рецептора з гормоном відбуваються конформаційні зміни білка-рецептора та комплекс сигнальної молекули з білком-рецептором активується. У активному стані може викликати специфічні внутрішньоклітинні реакції у відповідь прийнятий сигнал. Якщо порушено синтез чи здатність білків-рецепторів зв'язуватися із сигнальними молекулами, виникають захворювання – ендокринні порушення. Є три типи таких захворювань:

1. Пов'язані із недостатністю синтезу білків-рецепторів.

2. Пов'язані зі зміною структури рецептора – генетичні дефекти.

3. Пов'язані із блокуванням білків-рецепторів антитілами.

Біохімія гормонів, В.250599

Організм людини існує як єдине ціле завдяки системі внутрішніх зв'язків, яка забезпечує передачу інформації від однієї клітини в іншу в одній і тій же тканині або між різними тканинами. Без цієї системи неможливо підтримувати гомеостаз. У передачі інформації між клітинами в багатоклітинних живих організмах, беруть участь три системи: ЦЕНТРАЛЬНА НЕРВНА СИСТЕМА (ЦНС), ЕНДОКРИННА СИСТЕМА (ЗАЛІЗИ ВНУТРІШНЬОЇ СЕКРЕЦІЇ) та ІМУННА СИСТЕМА.

Б І О Х І М І Я Г О Р М О Н О В

ГОРМОНИ - це біологічно активні речовини, які синтезуються в малих кількостях у спеціалізованих клітинах ендокринної системи та через циркулюючі рідини (наприклад, кров) доставляються до клітин-мішеней, де мають свою регулюючу дію.

Гормони, як і інші сигнальні молекули, мають деякі спільні властивості.

^ ЗАГАЛЬНІ ВЛАСТИВОСТІ ГОРМОНІВ.

1) виділяються з клітин, що їх виробляють, у позаклітинний простір;

2) не є структурними компонентами клітин та не використовуються як джерело енергії.

3) здатні специфічно взаємодіяти з клітинами, що мають рецептори даного гормону.

^ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ.

Гормони впливають на клітини-мішені.

^ Біохімічні механізми передачі сигналу від гормону в клітину-мішень.

- "впізнавання" гормону;

Перетворення та передачу отриманого сигналу в клітину.

Яким чином білок-рецептор дізнається про ту молекулу гормону, з якою він може взаємодіяти?

1. Пов'язані із недостатністю синтезу білків-рецепторів.

2. Пов'язані зі зміною структури рецептора – генетичні дефекти.

3. Пов'язані із блокуванням білків-рецепторів антитілами.

^ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ НА КЛІТИНИ-МІШЕНІ.

Залежно від будови гормону є два типи взаємодії. Якщо молекула гормону ліпофільна (наприклад, стероїдні гормони), то вона може проникати через ліпідний шар зовнішньої мембрани клітин-мішеней. Якщо молекула має великі розміри або є полярною, її проникнення всередину клітини неможливо. Тому для ліпофільних гормонів рецептори знаходяться усередині клітин-мішеней, а для гідрофільних – рецептори знаходяться у зовнішній мембрані.

Для отримання клітинної відповіді гормональний сигнал у разі гідрофільних молекул діє внутрішньоклітинний механізм передачі сигналу. Це відбувається за участю речовин, яких називають "ДРУГИМИ ПОСРЕДНИКАМИ". Молекули гормонів дуже різноманітні формою, а " другі посередники " - немає.

Надійність передачі сигналу забезпечує дуже високу спорідненість гормону до свого білка-рецептора.

Що таке посередники, які беруть участь у внутрішньоклітинній передачі гуморальних сигналів? Це циклічні нуклеотиди (цАМФ і цГМФ), інозитолтрифосфат, кальцій-зв'язуючий білок – кальмодулін, іони кальцію, ферменти, що беруть участь у синтезі циклічних нуклеотидів, а також протеїнкінази – ферменти фосфорилювання білків. Всі ці речовини беруть участь у регуляції активності окремих ферментних систем у клітинах-мішенях.

Розберемо докладніше механізми дії гормонів та внутрішньоклітинних посередників. Існує два головні способи передачі сигналу клітини-мішені від сигнальних молекул з мембранним механізмом дії:

^ 1. АДЕНІЛАТЦИКЛАЗНА (АБО ГУАНІЛАТЦИКЛАЗНА) СИСТЕМИ

2. ФОСФОІНОЗИТИДНИЙ МЕХАНІЗМ

АДЕНІЛАТЦИКЛАЗНА СИСТЕМА.

Основні компоненти: мембранний білок-рецептор, G-білок, фермент аденілатциклаза, гуанозінтріфосфат, протеїнкінази.

Крім того, для нормального функціонування аденілатциклазної системи потрібно АТФ.

Схема аденілатциклазної системи представлена на малюнку:

Як видно з малюнка, білок-рецептор, G-білок, поряд з яким розташовуються ГТФ і фермент (аденілатциклаз) вбудовані в мембрану клітини.

До моменту дії гормону ці компоненти перебувають у дисоційованому стані, а після утворення комплексу сигнальної молекули з білком-рецептором відбуваються зміни конформації G-білка. В результаті одна із субодиниць G-білка набуває здатності зв'язуватися з ГТФ.

Комплекс "G-білок-ГТФ" активує аденілатциклазу. Аденілатциклаза починає активно перетворювати молекули АТФу ц-АМФ.

Ц-АМФ має здатність активувати спеціальні ферменти - протеїнкінази, які каталізують реакції фосфорилювання різних білківза участю АТФ. При цьому до складу білкових молекул включаються залишки фосфорної кислоти. Головним результатом цього процесу фосфорилювання є зміна активності фосфорильованого білка. У різних типах клітин фосфорилування внаслідок активації аденілат-циклазної системи піддаються білки з різною функціональною активністю. Наприклад, це можуть бути ферменти, ядерні білки, мембранні білки. В результаті реакції фосфорилювання білки можуть бути функціонально активними або неактивними.

Такі процеси призводитимуть до змін швидкості біохімічних процесів у клітині-мішені.

Активація аденілатциклазної системи триває дуже короткий час, тому що G-білок після зв'язування з аденілатциклазою починає проявляти ГТФ-азну активність. Після гідролізу ГТФ G-білок відновлює свою конформацію та перестає активувати аденілатциклазу. В результаті припиняється реакція утворення ЦАМФ.

Крім учасників аденілатциклазної системи в деяких клітинах-мішенях є білки-рецептори, пов'язані з G-білками, які призводять до гальмування аденілатциклази. При цьому комплекс GTP-G-білок інгібує аденілатциклазу.

Коли зупиняється утворення цАМФ, реакції фосфорилювання в клітині припиняються не відразу: поки продовжують існувати молекули цАМФ - продовжуватиметься і процес активації протеїнкіназ. Для того, щоб припинити дію цАМФ, у клітинах існує спеціальний фермент – фосфодіестераза, який каталізує реакцію гідролізу 3",5"-цикло-АМФ до АМФ.

Деякі речовини, що мають інгібуючу дію на фосфодіестеразу, (наприклад, алкалоїди кофеїн, теофілін), сприяють збереженню та збільшенню концентрації цикло-АМФ у клітині. Під дією цих речовин в організмі тривалість активації аденілатциклазної системи стає більшою, тобто посилюється дія гормону.

Крім аденілат-циклазної або гуанілатциклазної систем існує також механізм передачі інформації всередині клітини-мішені за участю іонів кальцію та інозитолтрифосфату.

Інозитолтріфосфат - це речовина, яка є похідною складного ліпіду - інозитфосфатиду. Воно утворюється внаслідок дії спеціального ферменту - фосфоліпази “С”, який активується внаслідок конформаційних змін внутрішньоклітинного домену мембранного білка-рецептора.

Цей фермент гідролізує фосфоефірний зв'язок у молекулі фосфатидил-інозитол-4,5-бісфосфату і в результаті утворюються діацилгліцерин та інозитолтрифосфат.

Відомо, що утворення діацилгліцерину та інозитолтрифосфату призводить до збільшення концентрації іонізованого кальцію всередині клітини. Це призводить до активації багатьох кальцій-залежних білків усередині клітини, у тому числі активуються різні протеїнкінази. І тут, як і при активації аденілатциклазної системи, однією зі стадій передачі сигналу всередині клітини є фосфорилювання білків, яке призводить до фізіологічної відповіді клітини на дію гормону.

У роботі фосфоінозитидного механізму передачі сигналів у клітині-мішені бере участь спеціальний кальцій-зв'язуючий білок – кальмодулін. Це низькомолекулярний білок (17 кДа), що на 30% складається з негативно заряджених амінокислот (Глу, АСП) і тому здатний активно зв'язувати Са+2. Одна молекула кальмодуліну має 4 кальцій-зв'язувальні ділянки. Після взаємодії з Са+2 відбуваються конформаційні зміни молекули кальмодуліну і комплекс “Са+2-кальмодулін” стає здатним регулювати активність (аллостерично пригнічувати або активувати) багато ферментів - аденілатциклазу, фосфодіестеразу, Са+2,Мg+2-АТФазу та різні протеїнкінази.

В різних клітинахпри впливі комплексу "Са +2 -кальмодулін" на ізоферменти одного і того ж ферменту (наприклад, на аденілатциклазу різного типу) в одних випадках спостерігається активація, а в інших - інгібування реакції утворення цАМФ. Такі різні ефекти відбуваються тому, що алостеричні центри ізоферментів можуть включати різні радикали амінокислот і їх реакція на дію комплексу Са +2 -кальмодулін буде відрізнятися.

Таким чином, у ролі "других посередників" для передачі сигналів від гормонів у клітинах-мішенях можуть бути:

Циклічні нуклеотиди (ц-АМФ та ц-ГМФ);

Іони Са;

Комплекс "Са-кальмодулін";

Діацилгліцерин;

Інозітолтріфосфат

Механізми передачі інформації від гормонів усередині клітин-мішеней за допомогою перерахованих посередників мають спільні риси:

1. одним із етапів передачі сигналу є фосфорилювання білків

2. припинення активації відбувається у результаті спеціальних механізмів, ініційованих самими учасниками процесів, - існують механізми негативного зворотний зв'язок.

Гормони є основними гуморальними регуляторами фізіологічних функцій організму, і нині добре відомі їх властивості, процеси біосинтезу та механізми дії.

Ознаки, якими гормони відрізняються від інших сигнальних молекул:

1. Синтез гормонів відбувається у спеціальних клітинах ендокринної системи. При цьому синтез гормонів є основною функцією ендокринних клітин.

2. Гормони секретуються в кров, частіше у венозну, іноді в лімфу. Інші сигнальні молекули можуть досягати клітин-мішеней без секреції в циркулюючі рідини.

3. Телекринний ефект (або дистантна дія) - гормони діють на клітини-мішені на великій відстані від місця синтезу.

Гормони є високоспецифічними речовинами по відношенню до клітин-мішеней і мають дуже високу біологічну активність.

^ ХІМІЧНА СТРУКТУРА ГОРМОНІВ.

Будова гормонів буває різною. В даний час описано та виділено близько 160 різних гормонів з різних багатоклітинних організмів. За хімічною будовою гормони можна класифікувати за трьома класами:

1. Білково-пептидні гормони;

2. Похідні амінокислот;

3. Стероїдні гормони.

До першого класу відносяться гормони гіпоталамуса та гіпофіза (у цих залозах синтезуються пептиди та деякі білки), а також гормони підшлункової та паращитовидної залоз та один із гормонів щитовидної залози.

До другого класу відносяться аміни, які синтезуються в мозковому шарі надниркових залоз та в епіфізі, а також йод-містять гормони щитовидної залози.

Третій клас - це стероїдні гормони, які синтезуються в корі надниркових залоз та в статевих залозах. За кількістю вуглецевих атомів стероїди відрізняються один від одного:

З 21 - гормони кори надниркових залоз та прогестерон;

З 19 - чоловічі статеві гормони - андрогени та тестостерон;

З 18 – жіночі статеві гормони – естрогени.

Спільним всім стероїдів є наявність стеранового ядра, що представлено малюнку.

^ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ЕНДОКРИННОЇ СИСТЕМИ.

Ендокринна система - сукупність залоз внутрішньої секреції та деяких спеціалізованих ендокринних клітин у складі тканин, для яких ендокринна функція не є єдиною (наприклад, підшлункова залоза має не тільки ендокринну, а й екзокринну функції). Будь-який гормон є одним із її учасників і керує певними метаболічними реакціями. При цьому всередині ендокринної системи існують рівні регуляції - одні залози мають здатність керувати іншими.

^ ЗАГАЛЬНА СХЕМА РЕАЛІЗАЦІЇ ЕНДОКРИННИХ ФУНКЦІЙ В ОРГАНІЗМІ.

Дана схема включає в себе вищі рівні регуляції ендокринної системи- гіпоталамус та гіпофіз, що виробляють гормони, які самі впливають на процеси синтезу та секреції гормонів інших ендокринних клітин.

З цієї ж схеми видно, що швидкість синтезу та секреції гормонів може змінюватись також під дією гормонів з інших залоз або внаслідок стимуляції негормональними метаболітами.

Ми бачимо також наявність негативних зворотних зв'язків (-) - гальмування синтезу та (або) секреції після усунення первинного фактора, що спричинило прискорення продукції гормону.

Внаслідок цього вміст гормону в крові підтримується на певному рівні, який залежить від функціонального стану організму.

Крім того, організм зазвичай створює невеликий резерв окремих гормонів у крові (на представленій схемі цього не видно). Існування такого резерву можливе тому, що в крові багато гормонів знаходяться у пов'язаному зі спеціальними транспортними білками стані. Наприклад, тироксин пов'язаний з тироксин-зв'язуючим глобуліном, а глюкокортикостероїди – з білком транскортином. Дві форми таких гормонів – пов'язана з транспортними білками та вільна – перебувають у крові у стані динамічної рівноваги.

Це означає, що при руйнуванні вільних форм таких гормонів відбуватиметься дисоціація пов'язаної форми і концентрація гормону в крові підтримуватиметься на постійному рівні. Таким чином, комплекс якогось гормону з транспортним білком може розглядатися як резерв цього гормону в організмі.

Одне з найважливіших питань - це питання, які зміни метаболічних процесів спостерігаються під дією гормонів. Назвемо цей розділ:

^ ЕФЕКТИ, ЯКІ спостерігаються в клітинах-мішенях під впливом гормонів.

Дуже важливо, що гормони не викликають жодних новихметаболічних реакцій у клітині-мішені. Вони лише утворюють комплекс із білком-рецептором. В результаті передачі гормонального сигналу в клітині-мішені відбувається включення або виключення реакцій клітин, що забезпечують клітинну відповідь.

При цьому в клітині-мішені можуть спостерігатися такі основні ефекти:

1) Зміна швидкості біосинтезу окремих білків (зокрема білків-ферментів);

2) Зміна активності вже існуючих ферментів (наприклад, внаслідок фосфорилювання – як вже було показано на прикладі аденілатциклазної системи;

3) Зміна проникності мембран у клітинах-мішенях для окремих речовин чи іонів (наприклад, для Са+2).

Вже було сказано про механізми впізнавання гормонів - гормон взаємодіє з клітиною-мішенню лише за наявності спеціального білка-рецептора, (будова рецепторів та його локалізація у клітині вже розбиралися). Додамо, що зв'язування гормону з рецептором залежить від фізико-хімічних параметрів середовища – від рН та концентрації різних іонів.

Особливе значення має кількість молекул білка-рецептора на зовнішній мембрані або всередині клітини-мішені. Воно змінюється залежно від фізіологічного стану організму, при захворюваннях чи під впливом лікарських засобів. А це означає, що за різних умов і реакція клітини-мішені на дію гормону буде різною.

Різні гормони мають різні фізико-хімічні властивості і від цього залежить місцезнаходження рецепторів для певних гормонів. Прийнято розрізняти два механізми взаємодії гормонів із клітинами-мішенями:

Мембранний механізм – коли гормон зв'язується з рецептором на поверхні зовнішньої мембрани клітини-мішені;

Внутрішньоклітинний механізм - коли рецептор для гормону перебуває усередині клітини, тобто. у цитоплазмі або на внутрішньоклітинних мембранах.

Гормони, що володіють мембранним механізмом дії:

Усі білкові та пептидні гормони, а також аміни (адреналін, норадреналін);

Внутрішньоклітинний механізм дії мають:

Стероїдні гормони та похідні амінокислот - тироксин та трийодтиронін.

Передача гормонального сигналу на клітинні структури відбувається однією з механізмів. Наприклад, через аденілатциклазну систему або за участю Са+2 та фосфоінозитидів. Це справедливо всім гормонів з мембранним механізмом дії. Але стероїдні гормони з внутрішньоклітинним механізмом дії, які зазвичай регулюють швидкість біосинтезу білків і мають рецептор на поверхні ядра клітини-мішені, не потребують додаткових посередників у клітині.

^ Особливості будови білків-рецепторів для стероїдів.

Найбільш вивченим є рецептор для гормонів кори надниркових залоз - глюкокортикостероїдів (ГКС). У цьому білку є три функціональні ділянки:

1 - для зв'язування з гормоном (С-кінцевий)

2 – для зв'язування з ДНК (центральний)

3 - антигенна ділянка, одночасно здатна модулювати функцію промотора в процесі транскрипції (N-кінцевий).

Функції кожної ділянки такого рецептора зрозумілі з їхньої назви. Очевидно, що така будова рецептора для стероїдів дозволяє впливати на швидкість транскрипції в клітині. Це підтверджується тим, що під дією стероїдних гормонів вибірково стимулюється (або гальмується) біосинтез деяких білків у клітині. І тут спостерігається прискорення (чи уповільнення) освіти мРНК. В результаті змінюється кількість синтезованих молекул певних білків (часто – ферментів) та змінюється швидкість метаболічних процесів.

БІОСИНТЕЗ І СЕКРЕЦІЯ ГОРМОНІВ РІЗНОГО БУДУВАННЯ

^ Білково-пептидні гормони.

У процесі утворення білкових і пептидних гормонів у клітинах ендокринних залоз відбувається утворення поліпептиду, що не має гормональною активністю. Але така молекула у своєму складі має фрагмент(и), що містить(і) амінокислотну послідовність даного гормону. Така білкова молекула називається пре-про-гормоном і має у своєму складі (зазвичай на N-кінці) структуру, яка називається лідерною або сигнальною послідовністю (пре-). Ця структура представлена гідрофобними радикалами і потрібна для проходження цієї молекули від рибосом через ліпідні шари мембран всередину ендоплазматичного цистерн ретикулума (ЕПР). При цьому під час переходу молекули через мембрану в результаті обмеженого протеолізу лідерна (пре-) послідовність відщеплюється і всередині ЕПР виявляється прогормон. Потім через систему ЕПР прогормон транспортується в комплекс Гольджі і закінчується дозрівання гормону. Знову в результаті гідролізу під дією специфічних протеїназ відщеплюється решта (N-кінцевий) фрагмент (про-ділянка). Утворена молекула гормону, що має специфічну біологічну активність надходить у секреторні бульбашки і накопичується до моменту секреції.

При синтезі гормонів серед складних білків глікопротеїнів (наприклад, фолікулостимулюючого (ФСГ) або тиреотропного (ТТГ) гормонів гіпофізу) в процесі дозрівання відбувається включення вуглеводного компонента в структуру гормону.

Може відбуватися і позарибосомальний синтез. Так синтезується трипептид тироліберин (гормон гіпоталамуса).

^ Гормони – похідні амінокислот

З тирозину синтезуються гормони мозкового шару надниркових залоз АДРЕНАЛІН і НОРАДРЕНАЛІН, а також ЙОДМІСНІ ГОРМОНИ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛІЗИ. В ході синтезу адреналіну та норадреналіну тирозин піддається гідроксилювання, декарбоксилювання та метилювання за участю активної форми амінокислоти метіоніну.

У щитовидній залозі відбувається синтез йодовмісних гормонів трийодтироніну та тироксину (тетрайодтироніну). У результаті синтезу відбувається йодування фенольної групи тирозину. Особливий інтерес має метаболізм йоду в щитовидній залозі. Молекула глікопротеїну тиреоглобуліну (ТГ) має молекулярну масу понад 650 кДа. При цьому у складі молекули ТГ близько 10% маси – вуглеводи та до 1% – йод. Це залежить від кількості йоду в їжі. У поліпептиді ТГ – 115 залишків тирозину, які йодуються окисленим за допомогою спеціального ферменту – тиреопероксидази – йодом. Ця реакція називається органіфікацією йоду та відбувається у фолікулах щитовидної залози. У результаті залишків тирозину утворюються моно- і ди-иодтирозин. З них приблизно 30% залишків в результаті конденсації можуть перетворитися на три-і тетра-йодтироніни. Конденсація та йодування йдуть за участю одного і того ж ферменту – тиреопероксидази. Подальше дозрівання гормонів щитовидної залози відбувається в залізистих клітинах - ТГ поглинається клітинами шляхом ендоцитозу та утворюється вторинна лізосома внаслідок злиття лізосоми з поглиненим білком ТГ.

Протеолітичні ферменти лізосом забезпечують гідроліз ТГ та утворення Т 3 та Т 4 , які виділяються у позаклітинний простір. А моно-і дііодтірозін деіодуються за допомогою спеціального ферменту деіодинази та йод повторно може піддаватися органіфікації. Для синтезу тиреоїдних гормонів характерним є механізм гальмування секреції за типом негативного зворотного зв'язку (Т3 і Т4 пригнічують виділення ТТГ).

^ Стероїдні гормони.

Стероїдні гормони синтезуються з холестерину (27 вуглецевих атомів), а холестерин синтезується з ацетил-КоА.

Холестерин перетворюється на стероїдні гормони внаслідок наступних реакцій:

Відщеплення бічного радикала

Утворення додаткових бічних радикалів в результаті реакції гідроксилювання за допомогою спеціальних ферментів монооксигеназ (гідроксилаз) - найчастіше в 11-му, 17-му, і 21-му положеннях (іноді в 18-му). На першому етапі синтезу стероїдних гормонів спочатку утворюються попередники (прегненолон та прогестерон), а потім інші гормони (кортизол, альдостерон, статеві гормони). З кортикостероїдів можуть утворитися альдостерон, мінералокортикоїди.

^ СЕКРЕЦІЯ ГОРМОНІВ.

Регулюється із боку ЦНС. Синтезовані гормони накопичуються у секреторних гранулах. Під дією нервових імпульсів або під впливом сигналів з інших ендокринних залоз (тропні гормони) внаслідок екзоцитозу відбувається дегрануляція та вихід гормону в кров.

Механізми регуляції загалом були представлені у схемі механізму реалізації ендокринної функції.

^ ТРАНСПОРТ ГОРМОНІВ.

Транспорт гормонів визначається їх розчинністю. Гормони, що мають гідрофільну природу (наприклад, білково-пептидні гормони) зазвичай транспортуються кров'ю вільному вигляді. Стероїдні гормони, що містять йод гормони щитовидної залози транспортуються у вигляді комплексів з білками плазми крові. Це можуть бути специфічні транспортні білки (транспортні низькомолекулярні глобуліни, тироксинзв'язуючий білок; транспортуючий кортикостероїди білок транскортин) і неспецифічний транспорт (альбуміни).

Вже йшлося про те, що концентрація гормонів у кров'яному руслі дуже низька. І може змінюватися відповідно до фізіологічного стану організму. При зниженні вмісту окремих гормонів розвивається стан, що характеризується як гіпофункція відповідної залози. І, навпаки, підвищення вмісту гормону – це гіперфункція.

Постійність концентрації гормонів у крові забезпечується також процесами катаболізму гормонів.

^ КАТАБОЛІЗМ ГОРМОНІВ.

Білково-пептидні гормони піддаються протеолізу, розпадаються до окремих амінокислот. Ці амінокислоти вступають далі в реакції дезамінування, декарбоксилювання, трансамінування і розпадаються до кінцевих продуктів: NH 3 , CO 2 і Н 2 О.

Гормони - похідні амінокислот піддаються окисному дезамінуванню та подальшому окисленню до СО 2 і Н 2 О. Стероїдні гормони розпадаються інакше. В організмі немає ферментних систем, які б забезпечували їх розпад. Що ж відбувається при їхньому катаболізмі?

Здебільшого відбувається модифікація бічних радикалів. Вводяться додаткові гідроксильні групи. Гормони стають більш гідрофільними. Утворюються молекули, що є структурою стерана, у якого в 17-му положенні знаходиться кетогрупа. У такому вигляді продукти катаболізму стероїдних статевих гормонів виводяться із сечею та називаються 17-кетостероїдами. Визначення їх кількості у сечі та крові показує вміст в організмі статевих гормонів.