Mechanizmus účinku steroidných hormónov. Mechanizmy účinku hydrofilných hormónov na cieľové bunky Schéma účinku na cieľové bunky steroidných hormónov

Hydrofilné hormóny nie sú schopné preniknúť cez bunkovú membránu, a preto sa prenos signálu uskutočňuje pomocou proteínov membránových receptorov.

Existujú tri typy týchto receptorov.

Prvým typom sú proteíny s jedným transmembránovým polypeptidovým reťazcom.

S receptormi tohto typu sú spojené také hormóny ako rastový hormón, prolaktín, inzulín a množstvo látok podobných hormónom - rastové faktory. Keď sa hormón spojí s receptorom tohto typu, dôjde k fosforylácii cytoplazmatickej časti tohto receptora, v dôsledku čoho dôjde k aktivácii medziproduktových proteínov (poslov) s enzymatickou aktivitou. Táto vlastnosť umožňuje messengerovému proteínu preniknúť do bunkového jadra a tam aktivovať jadrové proteíny zapojené do transkripcie zodpovedajúcich génov a mRNA. Nakoniec bunka začne syntetizovať špecifické proteíny, ktoré menia jej metabolizmus. Schéma ilustrujúca tento mechanizmus je znázornená na obr. desať.

Obrázok: 10. Mechanizmus účinku hydrofilných hormónov na cieľovú bunku,

majúce receptory prvého typu

Druhým typom receptorov, ktoré vnímajú vplyv hydrofilných hormónov na cieľové bunky, sú takzvané „receptory - iónové kanály“. Receptory tohto typu sú proteíny so štyrmi transmembránovými fragmentmi. Kombinácia molekuly hormónu s takýmto receptorom vedie k otvoreniu transmembránových iónových kanálov, vďaka ktorým môžu elektrolytové ióny vstupovať do protoplazmy bunky pozdĺž koncentračného gradientu. Na jednej strane to môže viesť k depolarizácii bunkovej membrány (napríklad k nej dochádza pri postsynaptickej membráne buniek kostrového svalstva počas prenosu signálu z nervového motorického vlákna do svalu) a na druhej strane môžu elektrolytové ióny (napríklad Ca ++) aktivovať serín tyrozínkinázy a vďaka svojmu enzymatickému pôsobeniu na intracelulárne proteíny spôsobujú zmeny v bunkovom metabolizme.

Schéma ilustrujúca tento mechanizmus je znázornená na obr. jedenásť.

Obrázok: 11. Mechanizmus účinku hydrofilných hormónov na cieľovú bunku,

majúce receptory druhého typu

Tretí typ receptora, ktorý vníma účinok hydrofilných hormónov na cieľové bunky, je definovaný ako „receptory spojené s G-proteínom“ (v skratke „receptory spojené s G-proteínom“).

Pomocou G-receptorov sú signály excitované neurotransmitermi a neurotransmitermi (adrenalín, norepinefrín, acetylcholín, serotonín, histamín atď.), Hormónmi a opioidmi (adrenokortikotropín, somatostatín, vazopresín, gonadrenalín a angiotenzotropín). a pod.). G-receptory navyše sprostredkovávajú prenos chemických signálov vnímaných chuťovými a čuchovými receptormi.

G-receptory, podobne ako väčšina membránových receptorov, pozostávajú z troch častí: extracelulárnej časti, časti receptora ponorenej v bunkovej membráne a intracelulárnej časti v kontakte s G-proteínom. V tomto prípade je intramembránovou časťou receptora polypeptidový reťazec, ktorý prechádza membránou sedemkrát.

Funkciou G-proteínov je otváranie iónových kanálov (t.j. zmena koncentrácie elektrolytových iónov v protoplazme cieľových buniek) a aktivácia mediátorových proteínov (intracelulárnych poslov). Výsledkom je, že na jednej strane dochádza k aktivácii zodpovedajúcich enzýmových systémov bunky (proteínkinázy, proteínové fosfatázy, fosfolipázy) a na druhej strane fosforylované proteíny so silnou enzymatickou aktivitou získavajú schopnosť preniknúť do bunkového jadra a tam fosforylovať a aktivovať proteíny zapojené do transkripcie génov a mRNA. ... Nakoniec sa bunkový metabolizmus mení jednak v dôsledku enzymatických transformácií intracelulárnych proteínov, jednak v dôsledku biosyntézy nových proteínov. Schéma ilustrujúca mechanizmy interakcie molekuly hormónu s G-receptorom cieľovej bunky je znázornená na obr. 12.

Steroidné hormóny (obr. 6.3) majú dva spôsoby pôsobenia na bunky: 1) klasický genómový alebo pomalý a 2) rýchly negenómový. Genomický mechanizmus účinku
Genómový mechanizmus účinku na cieľové bunky začína transmembránovým prenosom molekúl steroidných hormónov do bunky (v dôsledku ich rozpustnosti v lipidovej dvojvrstve bunkovej membrány), po ktorom nasleduje väzba hormónu na proteín cytoplazmatického receptora.

Toto spojenie s receptorovým proteínom je nevyhnutné pre vstup steroidného hormónu do jadra, kde interaguje s nukleárnym receptorom. Následná interakcia komplexu hormón-jadrový receptor s akceptorom chromatínu, špecifickým kyslým proteínom a DNA znamená: aktiváciu transkripcie špecifickej mRNA, syntézu transportných a ribozomálnych RNA, spracovanie primárnych transkriptov RNA a transport mRNA do cytoplazmy, transláciu mRNA s dostatočnou úrovňou transportu RNA so syntézou proteínov a enzýmov v ribozómoch. Všetky tieto javy vyžadujú dlhú (hodiny, deň) prítomnosť komplexu hormón-receptor v jadre. Non-genomický mechanizmus účinku
Účinky steroidných hormónov sa prejavia nielen po niekoľkých hodinách, ktoré sú potrebné pre jadrový vplyv, niektoré sa prejavia veľmi rýchlo, v priebehu niekoľkých minút. Sú to také účinky, ako je zvýšenie permeability membrány, zvýšenie transportu glukózy a aminokyselín, uvoľnenie lyzozomálnych enzýmov a posun energie mitochondrií. Medzi rýchle negenomické účinky steroidných hormónov patrí napríklad zvýšenie celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie do 5 minút po podaní aldosterónu osobe a krvný tlak, zmena transportu sodíka cez membránu erytrocytov (obvykle bez jadra) pod vplyvom aldosterónu v in vitro experimentoch, rýchly vstup Ca2 + do endometriálnych buniek pod vplyvom estrogénov atď. Mechanizmus negenómového pôsobenia steroidných hormónov spočíva vo väzbe na plazmatickú membránu buniek so špecifickými receptormi a aktivácii kaskády. reakcie systémov sekundárnych poslov, napríklad fosfolipázy C, inozitol-3-fosfátu, ionizovaného Ca2 +, proteínkinázy C. Pod vplyvom steroidných hormónov môže v bunke stúpať obsah cAMP a cGMP. Negenomický účinok steroidných hormónov

Obrázok: 6.3. Schéma mechanizmov účinku steroidných hormónov.
1 - klasický genómový spôsob pôsobenia (hormón preniká cez bunkovú membránu a cytoplazmu do jadra, kde po interakcii s jadrovým receptorom ovplyvňuje cieľové gény a aktivuje ich). 2a a 26 - negenómové dráhy pôsobenia cez membránové receptory; 2a - dráhy spojené s membránovým enzýmom a tvorbou sekundárneho posla vedúceho k aktivácii proteínkináz. Posledne uvedené prostredníctvom fosforylácie v jadre koaktivátorového proteínu (BCA) aktivujú cieľové gény; 26 - dráhy spojené s iónovými kanálmi bunkovej membrány, v dôsledku čoho komplex hormón-receptor aktivuje iónové kanály a mení tak excitabilitu bunky. 3 - alternatívna negenómová cesta účinku (molekula hormónu, prenikajúca cez membránu do cytoplazmy, interaguje s cytosolickým receptorom, čo vedie k aktivácii cytosolických kináz.

sa môžu uskutočniť po ich väzbe na cytoplazmatické receptory. Niektoré z negenomických účinkov steroidných hormónov sú spôsobené ich interakciou s receptormi spojenými s hradlovým mechanizmom iónových kanálov membrán nervových buniek, čo sú modulátory, napríklad glycínu, serotonínu alebo gama aminobutyrathergických neurónov. Nakoniec sa môžu steroidné hormóny zmeniť rozpustením v lipidovej dvojvrstve membrány fyzikálne vlastnosti membrána, ako je jej tekutosť alebo priepustnosť pre hydrofilné molekuly, čo je tiež negenómový účinok.
Mechanizmy pôsobenia hormónov rôznych chemických štruktúr majú teda nielen rozdiely, ale aj spoločné znaky. Rovnako ako steroidy majú peptidové hormóny schopnosť selektívne ovplyvňovať génovú transkripciu v bunkovom jadre. Tento účinok peptidových hormónov sa dá realizovať nielen z bunkového povrchu počas tvorby sekundárnych poslov, ale aj prílivom peptidových hormónov do bunky v dôsledku internalizácie komplexu hormón-receptor.

Viac k téme Mechanizmus účinku steroidných hormónov:

Chemická podstata a všeobecné mechanizmy pôsobenia hormónov
Regulačné funkcie bunkových hormónov kombinujúce produkciu hormónov a neendokrinné funkcie Regulačné funkcie hormónov placenty

Ľudské telo existuje ako celok vďaka systému vnútorných spojení, ktorý zaisťuje prenos informácií z jednej bunky do druhej v rovnakom tkanive alebo medzi rôznymi tkanivami. Bez tohto systému je nemožné udržať homeostázu. Pri prenose informácií medzi bunkami v mnohobunkových živých organizmoch sú zapojené tri systémy: CENTRÁLNY NERVOVÝ SYSTÉM (CNS), ENDOKRINNÝ SYSTÉM (SKLÁDKY VNÚTORNÉHO TAJOMSTVA) a IMUNNÝ SYSTÉM.

Metódy prenosu informácií vo všetkých týchto systémoch sú chemické. Molekuly SIGNAL môžu byť sprostredkovateľmi pri prenose informácií.

Tieto signálne molekuly zahŕňajú štyri skupiny látok: ENDOGÉNNE BIOLOGICKY AKTÍVNE LÁTKY (mediátory imunitnej odpovede, rastové faktory atď.), NEUROMEDIÁTORY, PROTILÁTKY (imunoglobulíny) a HORMÓNY.

B I O X I M I Z G O R M O N O V

HORMÓNY sú biologicky účinné látky, ktoré sa syntetizujú v malom množstve v špecializovaných bunkách endokrinného systému a prostredníctvom cirkulujúcich tekutín (napríklad krvi) sa dodávajú do cieľových buniek, kde uplatňujú svoje regulačné opatrenie.

Hormóny majú rovnako ako iné signálne molekuly niektoré spoločné vlastnosti.

VŠEOBECNÉ VLASTNOSTI HORMÓNOV.

1) sa uvoľňujú z buniek, ktoré ich produkujú, do extracelulárneho priestoru;

2) nie sú štruktúrnymi zložkami buniek a nepoužívajú sa ako zdroj energie.

3) sú schopné špecificky interagovať s bunkami, ktoré majú receptory pre tento hormón.

4) majú veľmi vysokú biologickú aktivitu - účinne pôsobia na bunky pri veľmi nízkych koncentráciách (asi 10 - 6 - 10 - 11 mol / l).

MECHANIZMY AKCIE HORMÓNOV.

Hormóny ovplyvňujú cieľové bunky.

CIEĽOVÉ BUNKY sú bunky, ktoré špecificky interagujú s hormónmi pomocou špeciálnych receptorových proteínov. Tieto receptorové proteíny sú umiestnené na vonkajšej membráne bunky alebo v cytoplazme alebo na jadrovej membráne a na ďalších organelách bunky.

BIOCHEMICKÉ MECHANIZMY PRENOSU SIGNÁLU Z HORMÓNU DO CIEĽOVEJ BUNKY.

Akýkoľvek receptorový proteín pozostáva z najmenej dvoch domén (oblastí), ktoré poskytujú dve funkcie:

- "rozpoznanie" hormónu;

Konverzia a prenos prijatého signálu do bunky.

Ako receptorový proteín rozpozná molekulu hormónu, s ktorou môže interagovať?

Jedna z domén receptorového proteínu obsahuje oblasť komplementárnu s určitou časťou signálnej molekuly. Proces väzby receptora na signálnu molekulu je podobný procesu tvorby komplexu enzým-substrát a je možné ho určiť hodnotou afinitnej konštanty.

Väčšina receptorov nie je dobre známa, pretože ich uvoľňovanie a čistenie sú veľmi zložité a obsah každého typu receptora v bunkách je veľmi nízky. Je známe, že hormóny interagujú s ich receptormi fyzikálno-chemickým spôsobom. Medzi molekulou hormónu a receptorom sa vytvárajú elektrostatické a hydrofóbne interakcie. Keď sa receptor viaže na hormón, nastávajú konformačné zmeny receptorového proteínu a aktivuje sa komplex signálnej molekuly s receptorovým proteínom. V aktívnom stave môže vyvolať špecifické intracelulárne reakcie ako odpoveď na prijatý signál. Ak je narušená syntéza alebo schopnosť receptorových proteínov viazať sa na signálne molekuly, vyskytujú sa choroby - endokrinné poruchy. Existujú tri typy týchto chorôb:

1. Súvisí s nedostatočnou syntézou receptorových proteínov.

2. Súvisí so zmenami v štruktúre receptora - genetickými poruchami.

3. Súvisí s blokovaním proteínových receptorov protilátkami.

Biochémia hormónov, B.250599

Metódy prenosu informácií vo všetkých týchto systémoch sú chemické. Molekuly SIGNAL môžu byť sprostredkovateľmi pri prenose informácií.

B I O X I M I Z G O R M O N O V

HORMÓNY sú biologicky aktívne látky, ktoré sa syntetizujú v malom množstve v špecializovaných bunkách endokrinného systému a dodávajú sa prostredníctvom cirkulujúcich tekutín (napríklad krvi) do cieľových buniek, kde uplatňujú svoje regulačné účinky.

Hormóny majú rovnako ako iné signálne molekuly niektoré spoločné vlastnosti.

^ VŠEOBECNÉ VLASTNOSTI HORMÓNOV.

1) sa uvoľňujú z buniek, ktoré ich produkujú, do extracelulárneho priestoru;

2) nie sú štruktúrnymi zložkami buniek a nepoužívajú sa ako zdroj energie.

3) sú schopné špecificky interagovať s bunkami, ktoré majú receptory pre tento hormón.

4) majú veľmi vysokú biologickú aktivitu - účinne pôsobia na bunky vo veľmi nízkych koncentráciách (asi 10 - 6 - 10 - 11 mol / l).

^ MECHANIZMY AKCIE HORMÓNOV.

Hormóny ovplyvňujú cieľové bunky.

^ BIOCHEMICKÉ MECHANIZMY PRENOSU SIGNÁLU Z HORMÓNU DO CIEĽOVEJ BUNKY.

Akýkoľvek receptorový proteín pozostáva z najmenej dvoch domén (oblastí), ktoré poskytujú dve funkcie:

- "rozpoznanie" hormónu;

Konverzia a prenos prijatého signálu do bunky.

Ako receptorový proteín rozpozná molekulu hormónu, s ktorou môže interagovať?

Jedna z domén receptorového proteínu obsahuje oblasť, ktorá je komplementárna k niektorej časti signálnej molekuly. Proces väzby receptora na signálnu molekulu je podobný procesu tvorby komplexu enzým-substrát a je možné ho určiť hodnotou afinitnej konštanty.

Väčšina receptorov nie je dobre známa, pretože ich vylučovanie a čistenie sú veľmi zložité a obsah každého typu receptora v bunkách je veľmi nízky. Je známe, že hormóny interagujú s ich receptormi fyzikálno-chemickým spôsobom. Medzi molekulou hormónu a receptorom sa vytvárajú elektrostatické a hydrofóbne interakcie. Keď sa receptor viaže na hormón, nastávajú konformačné zmeny receptorového proteínu a aktivuje sa komplex signálnej molekuly s receptorovým proteínom. V aktívnom stave môže vyvolať špecifické intracelulárne reakcie ako odpoveď na prijatý signál. Ak je narušená syntéza alebo schopnosť receptorových proteínov viazať sa na signálne molekuly, vyskytujú sa choroby - endokrinné poruchy. Existujú tri typy týchto chorôb:

1. Súvisí s nedostatočnou syntézou receptorových proteínov.

2. Súvisí so zmenami v štruktúre receptora - genetickými poruchami.

3. Súvisí s blokovaním proteínových receptorov protilátkami.

^ MECHANIZMY AKCIE HORMÓNOV NA CIEĽOVÉ BUNKY.

Existujú dva typy interakcií v závislosti od štruktúry hormónu. Ak je molekula hormónu lipofilná (napríklad steroidné hormóny), potom môže preniknúť do lipidovej vrstvy vonkajšej membrány cieľových buniek. Ak je molekula veľká alebo polárna, potom je jej prienik do bunky nemožný. Preto pre lipofilné hormóny sú receptory umiestnené vo vnútri cieľových buniek a pre hydrofilné hormóny sú receptory umiestnené vo vonkajšej membráne.

Na získanie bunkovej odpovede na hormonálny signál v prípade hydrofilných molekúl funguje intracelulárny signalizačný mechanizmus. To sa deje za účasti látok nazývaných „DRUHÍ SPROSTREDKOVATELIA“. Hormonálne molekuly majú veľmi rôznorodý tvar, ale „druhí poslovia“ nie.

Spoľahlivosť prenosu signálu poskytuje veľmi vysokú afinitu hormónu k jeho receptorovému proteínu.

Akí sú mediátori zapojení do intracelulárneho prenosu humorálnych signálov? Ide o cyklické nukleotidy (cAMP a cGMP), inozitol trifosfát, proteín viažuci vápnik - kalmodulín, ióny vápnika, enzýmy zapojené do syntézy cyklických nukleotidov, ako aj proteínkinázy - enzýmy fosforylácie proteínov. Všetky tieto látky sa podieľajú na regulácii aktivity jednotlivých enzýmových systémov v cieľových bunkách.

Pozrime sa podrobnejšie na mechanizmy pôsobenia hormónov a intracelulárnych mediátorov. Existujú dva hlavné spôsoby signalizácie cieľovým bunkám zo signálnych molekúl s membránovým mechanizmom účinku:

^ 1. SYSTÉMY ADENYLATCYCLASE (ALEBO GUANYLATCYCLASE)

2. FOSFOINOSITIDOVÝ MECHANIZMUS

SYSTÉM ADENYLATCYKLÁZY.

Hlavné zložky: membránový proteínový receptor, G-proteín, enzým adenylátcykláza, guanozín trifosfát, proteínkinázy.

Okrem toho je ATP potrebný pre normálne fungovanie systému adenylátcyklázy.

Schéma systému adenylátcyklázy je znázornená na obrázku:

Ako je zrejmé z obrázku, receptorový proteín, G-proteín, vedľa ktorého je umiestnený GTP a enzým (adenylátcykláza), je zaliaty v bunkovej membráne.

Až do pôsobenia hormónu sú tieto zložky v disociovanom stave a po vytvorení komplexu signálnej molekuly s proteínovým receptorom nastávajú zmeny v konformácii G-proteínu. Vďaka tomu získa jedna z podjednotiek G-proteínu schopnosť viazať sa na GTP.

Komplex G-proteín-GTP aktivuje adenylátcyklázu. Adenylátcykláza začína aktívne prevádzať molekuly ATP na c-AMP.

C-AMP má schopnosť aktivovať špeciálne enzýmy - proteínkinázy, ktoré katalyzujú fosforyláciu rôznych proteínov za účasti ATP. V tomto prípade sú do zloženia proteínových molekúl zahrnuté zvyšky kyseliny fosforečnej. Hlavným výsledkom tohto fosforylačného procesu je zmena aktivity fosforylovaného proteínu. V rôznych typoch buniek proteíny s rôznymi funkčnými aktivitami prechádzajú fosforyláciou v dôsledku aktivácie systému adenylátcyklázy. Napríklad to môžu byť enzýmy, jadrové proteíny, membránové proteíny. V dôsledku fosforylačnej reakcie môžu byť proteíny funkčne aktívne alebo neaktívne.

Takéto procesy povedú k zmenám v rýchlosti biochemických procesov v cieľovej bunke.

Aktivácia systému adenylátcyklázy trvá veľmi krátku dobu, pretože G-proteín po väzbe s adenylátcyklázou začne vykazovať aktivitu GTPázy. Po hydrolýze GTP obnovuje G-proteín svoju konformáciu a zastavuje aktiváciu adenylátcyklázy. V dôsledku toho sa reakcia tvorby cAMP zastaví.

Okrem účastníkov systému adenylátcyklázy majú niektoré cieľové bunky receptorové proteíny spojené s G-proteínmi, čo vedie k inhibícii adenylátcyklázy. Komplex GTP-G-proteín inhibuje adenylátcyklázu.

Keď sa zastaví tvorba cAMP, fosforylačné reakcie v bunke sa okamžite nezastavia: pokiaľ molekuly cAMP budú naďalej existovať, bude pokračovať proces aktivácie proteínkináz. Na zastavenie účinku cAMP existuje v bunkách špeciálny enzým - fosfodiesteráza, ktorý katalyzuje hydrolýznu reakciu 3 ", 5" -cyklo-AMP na AMP.

Niektoré látky, ktoré majú inhibičný účinok na fosfodiesterázu (napríklad alkaloidy kofeín, teofylín), pomáhajú udržiavať a zvyšovať koncentráciu cyklo-AMP v bunke. Pôsobením týchto látok v tele sa predlžuje doba aktivácie systému adenylátcyklázy, to znamená, že sa zvyšuje pôsobenie hormónu.

Okrem systémov adenylátcyklázy alebo guanylátcyklázy existuje aj mechanizmus na prenos informácií v cieľovej bunke za účasti vápenatých iónov a inozitoltrifosfátu.

Inositol trifosfát je látka, ktorá je derivátom komplexného lipidu - inozitol fosfatidu. Vzniká v dôsledku pôsobenia špeciálneho enzýmu - fosfolipázy „C“, ktorý sa aktivuje v dôsledku konformačných zmien v intracelulárnej doméne membránového proteínového receptora.

Tento enzým hydrolyzuje fosfoesterovú väzbu v molekule fosfatidyl-inozitol-4,5-bisfosfátu, čo vedie k diacylglycerolu a inozitol trifosfátu.

Je známe, že tvorba diacylglycerolu a inozitol trifosfátu vedie k zvýšeniu koncentrácie ionizovaného vápnika vo vnútri bunky. To vedie k aktivácii mnohých proteínov závislých od vápnika vo vnútri bunky, vrátane aktivácie rôznych proteínkináz. A tu, rovnako ako pri aktivácii systému adenylátcyklázy, je jedným zo stupňov prenosu signálu vo vnútri bunky fosforylácia proteínov, ktorá vedie k fyziologickej reakcii bunky na pôsobenie hormónu.

Špeciálny proteín viažuci vápnik, kalmodulín, je zapojený do signálneho mechanizmu fosfoinozitidu v cieľovej bunke. Je to proteín s nízkou molekulovou hmotnosťou (17 kDa), 30% zložený z negatívne nabitých aminokyselín (Glu, Asp), a preto je schopný aktívne sa viazať na Ca +2. Jedna molekula kalmodulínu má 4 miesta viažuce vápnik. Po interakcii s Ca + 2 nastávajú konformačné zmeny molekuly kalmodulínu a komplex „Ca + 2-kalmodulín“ sa stáva schopný regulovať aktivitu (alostericky inhibovať alebo aktivovať) veľa enzýmov - adenylátcyklázu, fosfodiesterázu, Ca +2, Mg +2 -ATPázu a rôzne proteínkinázy.

V rôznych bunkách, keď komplex "Ca + 2-kalmodulín" pôsobí na izozýmy toho istého enzýmu (napríklad na adenylátcyklázu rôznych typov), sa v niektorých prípadoch pozoruje aktivácia a v iných - inhibícia reakcie tvorby cAMP. Tieto rôzne účinky sa vyskytujú, pretože alosterické centrá izoenzýmov môžu obsahovať rôzne aminokyselinové radikály a ich reakcia na pôsobenie komplexu Ca + 2-kalmodulín sa bude líšiť.

Úlohou „druhých poslov“ pri prenose signálov z hormónov v cieľových bunkách teda môže byť:

Cyklické nukleotidy (c-AMP a c-GMP);

Ióny Sa;

Komplex "Ca-kalmodulin";

Diacylglycerol;

Inositol trifosfát

Mechanizmy prenosu informácií z hormónov vo vnútri cieľových buniek pomocou uvedených mediátorov majú spoločné znaky:

1. jednou z fáz prenosu signálu je fosforylácia proteínov

2. ukončenie aktivácie nastáva v dôsledku špeciálnych mechanizmov iniciovaných účastníkmi samotných procesov - existujú mechanizmy negatívnej spätnej väzby.

Hormóny sú hlavnými humorálnymi regulátormi fyziologických funkcií tela a v súčasnosti sú ich vlastnosti, procesy biosyntézy a mechanizmy účinku dobre známe.

Znaky, ktorými sa hormóny líšia od iných signálnych molekúl:

1. Syntéza hormónov sa vyskytuje v špeciálnych bunkách endokrinného systému. V tomto prípade je syntéza hormónov hlavnou funkciou endokrinných buniek.

2. Hormóny sa vylučujú do krvi, častejšie do žíl, niekedy do lymfy. Ostatné signálne molekuly sa môžu dostať do cieľových buniek bez toho, aby boli vylučované do cirkulujúcich tekutín.

3. Telekrinný účinok (alebo vzdialené pôsobenie) - hormóny pôsobia na cieľové bunky vo veľkej vzdialenosti od miesta syntézy.

Hormóny sú vo vzťahu k cieľovým bunkám vysoko špecifické látky a majú veľmi vysokú biologickú aktivitu.

^ CHEMICKÁ ŠTRUKTÚRA HORMÓNOV.

Štruktúra hormónov je iná. V súčasnosti je opísaných a izolovaných asi 160 rôznych hormónov z rôznych mnohobunkových organizmov. Podľa svojej chemickej štruktúry možno hormóny rozdeliť do troch tried:

1. Proteín-peptidové hormóny;

2. Deriváty aminokyselín;

3. Steroidné hormóny.

Prvá trieda zahŕňa hormóny hypotalamu a hypofýzy (v týchto žľazách sa syntetizujú peptidy a niektoré proteíny), ako aj hormóny pankreasu a prištítnych teliesok a jeden z hormónov štítnej žľazy.

Do druhej triedy patria amíny, ktoré sa syntetizujú v dreni nadobličiek a v epifýze, ako aj hormóny štítnej žľazy obsahujúce jód.

Treťou triedou sú steroidné hormóny, ktoré sa syntetizujú v kôre nadobličiek a v pohlavných žľazách. Počet atómov uhlíka sa steroidy navzájom líšia:

C 21 - hormóny kôry nadobličiek a progesterón;

C 19 - mužské pohlavné hormóny - androgény a testosterón;

S 18 - ženskými pohlavnými hormónmi - estrogénmi.

Spoločná pre všetky steroidy je prítomnosť steránového jadra, ktoré je znázornené na obrázku.

^ MECHANIZMY AKCIE ENDOKRINNÉHO SYSTÉMU.

Endokrinný systém je súbor endokrinných žliaz a niektorých špecializovaných endokrinných buniek v tkanivách, pre ktoré nie je endokrinná funkcia jediná (napríklad pankreas má nielen endokrinné, ale aj exokrinné funkcie). Akýkoľvek hormón je jedným z jeho účastníkov a riadi určité metabolické reakcie. V endokrinnom systéme existujú súčasne úrovne regulácie - niektoré žľazy majú schopnosť ovládať iné.

^ VŠEOBECNÝ SCHÉMA IMPLEMENTÁCIE ENDOKRINNÝCH FUNKCIÍ V TELE.

Táto schéma obsahuje najvyššie stupne regulácie v roku 2006 endokrinný systém - hypotalamus a hypofýza, ktoré produkujú hormóny, ktoré samy ovplyvňujú syntézu a vylučovanie hormónov iných endokrinných buniek.

Z toho istého diagramu je zrejmé, že rýchlosť syntézy a vylučovania hormónov sa môže meniť aj pri pôsobení hormónov z iných žliaz alebo v dôsledku stimulácie nehormonálnymi metabolitmi.

Vidíme tiež prítomnosť negatívnych spätných väzieb (-) - inhibície syntézy a (alebo) sekrécie po eliminácii primárneho faktora, ktorý spôsobil zrýchlenie produkcie hormónov.

Vďaka tomu sa obsah hormónu v krvi udržuje na určitej úrovni, ktorá závisí od funkčného stavu tela.

Okrem toho si telo zvyčajne vytvára malú rezervu určitých hormónov v krvi (na predloženom diagrame to nie je viditeľné). Existencia takejto rezervy je možná, pretože veľa hormónov v krvi je v stave spojenom so špeciálnymi transportnými proteínmi. Napríklad tyroxín je spájaný s globulínom viažucim tyroxín a glukokortikosteroidy - s proteínom transkortínom. Dve formy takýchto hormónov - spojené s transportnými proteínmi a voľné - sú v stave dynamickej rovnováhy v krvi.

To znamená, že keď sa zničia voľné formy takýchto hormónov, dôjde k disociácii viazanej formy a koncentrácia hormónu v krvi sa udrží na relatívne konštantnej úrovni. Komplex hormónu s transportným proteínom teda môžeme považovať za rezervu tohto hormónu v tele.

Jednou z najdôležitejších otázok je otázka, aké zmeny v metabolických procesoch sa pozorujú pod vplyvom hormónov. Zavolajme túto časť:

^ ÚČINKY ZISTENÉ V CIEĽOVÝCH BUNKÁCH POD VPLYVOM HORMÓNOV.

Je veľmi dôležité, aby hormóny nespôsobovali žiadne novýmetabolické reakcie v cieľovej bunke. Tvoria iba komplex s receptorovým proteínom. V dôsledku prenosu hormonálneho signálu v cieľovej bunke sa zapnú alebo vypnú bunkové reakcie, ktoré poskytujú bunkovú odpoveď.

V tomto prípade možno v cieľovej bunke pozorovať nasledujúce hlavné účinky:

1) Zmena rýchlosti biosyntézy jednotlivých proteínov (vrátane enzýmových proteínov);

2) Zmeny v činnosti už existujúcich enzýmov (napríklad v dôsledku fosforylácie - ako je to už ukázané na príklade systému adenylátcyklázy;

3) Zmeny v permeabilite membrán v cieľových bunkách pre jednotlivé látky alebo ióny (napríklad pre Ca +2).

O mechanizmoch rozpoznávania hormónov už bolo povedané - hormón interaguje s cieľovou bunkou iba v prítomnosti špeciálneho receptorového proteínu (štruktúra receptorov a ich lokalizácia v bunke už bola pochopená). Dodávame, že väzba hormónu na receptor závisí od fyzikálno-chemických parametrov prostredia - od pH a koncentrácie rôznych iónov.

Zvlášť dôležitý je počet molekúl receptorového proteínu na vonkajšej membráne alebo vo vnútri cieľovej bunky. Mení sa v závislosti na fyziologickom stave tela, s chorobami alebo pod vplyvom lieky... To znamená, že za rôznych podmienok bude odpoveď cieľovej bunky na pôsobenie hormónu odlišná.

Rôzne hormóny majú rôzne fyzikálne a chemické vlastnosti a od toho závisí umiestnenie receptorov pre určité hormóny. Je zvykom rozlišovať medzi dvoma mechanizmami interakcie hormónov s cieľovými bunkami:

Membránový mechanizmus - keď sa hormón viaže na receptor na povrchu vonkajšej membrány cieľovej bunky;

Intracelulárny mechanizmus - keď sa hormonálny receptor nachádza vo vnútri bunky, t.j. v cytoplazme alebo na intracelulárnych membránach.

Hormóny s membránovým mechanizmom účinku:

Všetky bielkovinové a peptidové hormóny, ako aj amíny (adrenalín, noradrenalín);

Intracelulárny mechanizmus účinku je tvorený:

Steroidné hormóny a deriváty aminokyselín - tyroxín a trijódtyronín.

K prenosu hormonálneho signálu do bunkových štruktúr dochádza prostredníctvom jedného z mechanizmov. Napríklad prostredníctvom systému adenylátcyklázy alebo s účasťou Ca + 2 a fosfoinozitidov. To platí pre všetky hormóny s membránovým mechanizmom účinku. Ale steroidné hormóny s intracelulárnym mechanizmom účinku, ktoré zvyčajne regulujú rýchlosť biosyntézy proteínov a majú receptor na povrchu jadra cieľovej bunky, nepotrebujú v bunke ďalších poslov.

^ Vlastnosti štruktúry proteínových receptorov pre steroidy.

Najštudovanejším je receptor pre hormóny kôry nadobličiek - glukokortikosteroidy (GCS). Tento proteín má tri funkčné oblasti:

1 - na väzbu na hormón (C-terminálny)

2 - na väzbu k DNA (centrálnej)

3 - antigénne miesto, súčasne schopné modulovať funkciu promótora počas transkripcie (N-koniec).

Funkcie každého miesta takého receptora sú zrejmé z ich mien. Je zrejmé, že takáto štruktúra receptora pre steroidy im umožňuje ovplyvňovať rýchlosť transkripcie v bunke. Potvrdzuje to skutočnosť, že pôsobením steroidných hormónov je selektívne stimulovaná (alebo inhibovaná) biosyntéza určitých proteínov v bunke. V tomto prípade sa pozoruje zrýchlenie (alebo spomalenie) tvorby mRNA. Vďaka tomu sa mení počet syntetizovaných molekúl určitých proteínov (často enzýmov) a mení sa rýchlosť metabolických procesov.

BIOSYNTÉZA a SEKRÉCIA HORMÓNOV RÔZNEJ ŠTRUKTÚRY

^ Proteín-peptidové hormóny.

Počas tvorby proteínových a peptidových hormónov v bunkách endokrinných žliaz sa vytvára polypeptid, ktorý nemá hormonálna aktivita... Ale takáto molekula vo svojom zložení má fragment (fragmenty) obsahujúce aminokyselinovú sekvenciu tohto hormónu. Takáto molekula proteínu sa nazýva pre-pro-hormón a vo svojom zložení (zvyčajne na N-konci) má štruktúru nazývanú vedúca alebo signálna sekvencia (pre-). Táto štruktúra je reprezentovaná hydrofóbnymi radikálmi a je nevyhnutná na prechod tejto molekuly z ribozómov cez lipidové vrstvy membrán do cisterien endoplazmatického retikula (EPR). Súčasne sa počas prechodu molekuly membránou v dôsledku obmedzenej proteolýzy odštepuje vedúca (pre-) sekvencia a vo vnútri EPR sa objaví prohormón. Potom sa prostredníctvom systému EPR prohormón transportuje do komplexu Golgi a tu končí dozrievanie hormónu. V dôsledku hydrolýzy pôsobením špecifických proteináz sa opäť odštiepi zvyšný (N-koncový) fragment (pro-miesto). Vytvorená molekula hormónu so špecifickou biologickou aktivitou vstupuje do sekrečných vezikúl a hromadí sa až do okamihu sekrécie.

Keď sa hormóny syntetizujú z komplexných proteínov glykoproteínov (napríklad hormóny stimulujúce folikuly (FSH) alebo hormóny stimulujúce štítnu žľazu (TSH) hypofýzy), je sacharidová zložka zahrnutá do štruktúry hormónu počas dozrievania.

Môže tiež dôjsť k extra-ribozomálnej syntéze. Takto sa syntetizuje tripeptid tyroliberín (hormón hypotalamu).

^ Hormóny - deriváty aminokyselín

Hormóny drene nadobličiek ADRENALÍN a NORADRENALÍN sa syntetizujú z tyrozínu, ako aj Hormóny tyroidu obsahujúce jód. Počas syntézy adrenalínu a norepinefrínu podlieha tyrozín hydroxylácii, dekarboxylácii a metylácii za účasti aktívnej formy aminokyseliny metionínu.

V štítnej žľaze sa syntetizujú hormóny obsahujúce jód, trijódtyronín a tyroxín (tetrajódtyronín). Počas syntézy sa fenolová skupina tyrozínu jodizuje. Obzvlášť zaujímavý je metabolizmus jódu v štítnej žľaze. Molekula glykoproteín tyroglobulínu (TG) má molekulovú hmotnosť viac ako 650 kDa. Súčasne asi 10% hmotnosti v molekule TG tvoria sacharidy a až 1% jód. Závisí to od množstva jódu v potravine. Polypeptid TG obsahuje 115 tyrozínových zvyškov, ktoré sú jódované jódom, oxidované špeciálnym enzýmom, tyroperoxidázou. Táto reakcia sa nazýva organizujúci jód a vyskytuje sa vo folikuloch štítnej žľazy. Vo výsledku sa zo zvyškov tyrozínu vytvára mono- a di-jódtyrozín. Z nich asi 30% zvyškov v dôsledku kondenzácie môže byť prevedených na tri- a tetra-jódtyroníny. Kondenzácia a jodácia sa vykonávajú za účasti rovnakého enzýmu, peroxidázy štítnej žľazy. K ďalšiemu dozrievaniu hormónov štítnej žľazy dochádza v žľazových bunkách - TG je bunkami absorbovaný endocytózou a sekundárny lyzozóm vzniká v dôsledku fúzie lyzozómu s absorbovaným proteínom TG.

Proteolytické enzýmy lyzozómov zabezpečujú hydrolýzu TG a tvorbu T3 a T4, ktoré sa vylučujú do extracelulárneho priestoru. Mono- a dijódtyrozín sa jodiduje pomocou špeciálneho enzýmu, jodinázy, a jód sa dá reorganizovať. Pre syntézu hormónov štítnej žľazy je charakteristický mechanizmus inhibície sekrécie typom negatívnej spätnej väzby (T 3 a T 4 inhibujú uvoľňovanie TSH).

^ Steroidné hormóny.

Steroidné hormóny sa syntetizujú z cholesterolu (27 atómov uhlíka) a cholesterol sa syntetizuje z acetyl-CoA.

Cholesterol sa mení na steroidné hormóny pomocou nasledujúcich reakcií:

Štiepenie vedľajšieho radikálu

Tvorba ďalších vedľajších radikálov v dôsledku hydroxylačnej reakcie s použitím špeciálnych enzýmov monooxygenáz (hydroxyláz) - najčastejšie v 11., 17. a 21. pozícii (niekedy v 18.). V prvom štádiu syntézy steroidných hormónov sa najskôr tvoria prekurzory (pregnenolón a progesterón) a potom ďalšie hormóny (kortizol, aldosterón, pohlavné hormóny). Kortikosteroidy môžu vytvárať aldosterón, mineralokortikoidy.

^ TAJOMSTVO HORMÓNOV.

Reguluje ho centrálny nervový systém. Syntetizované hormóny sa hromadia v sekrečných granulách. Pod vplyvom nervových impulzov alebo pod vplyvom signálov z iných endokrinných žliaz (tropických hormónov) v dôsledku exocytózy dochádza k degranulácii a uvoľňovaniu hormónu do krvi.

Mechanizmy regulácie všeobecne boli prezentované v diagrame mechanizmov implementácie endokrinných funkcií.

^ DOPRAVA HORMÓNOV.

Transport hormónov je určený ich rozpustnosťou. Hormóny, ktoré majú hydrofilnú povahu (napríklad bielkovinové peptidové hormóny), sa zvyčajne transportujú vo voľnej forme krvou. Steroidné hormóny, hormóny štítnej žľazy obsahujúce jód, sú transportované vo forme komplexov s proteínmi krvnej plazmy. Môžu to byť špecifické transportné proteíny (transportné globulíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, proteín viažuci tyroxín; kortikosteroidy transportujúce transkortín) a nešpecifický transport (albumín).

Už bolo povedané, že koncentrácia hormónov v krvi je veľmi nízka. A môže sa meniť v súlade s fyziologickým stavom tela. S poklesom obsahu jednotlivých hormónov sa vyvíja stav charakterizovaný ako hypofunkcia zodpovedajúcej žľazy. Naopak, zvýšenie obsahu hormónov je hyperfunkcia.

Konštantnosť koncentrácie hormónov v krvi je zabezpečená aj procesmi hormonálneho katabolizmu.

^ KATABOLIZMUS HORMÓNOV.

Hormóny bielkovín a peptidov prechádzajú proteolýzou a rozkladajú sa na jednotlivé aminokyseliny. Tieto aminokyseliny ďalej vstupujú do reakcií deaminácie, dekarboxylácie, transaminácie a rozkladajú sa na konečné produkty: NH3, C02 a H20.

Hormóny - deriváty aminokyselín prechádzajú oxidačnou deamináciou a ďalšou oxidáciou na CO 2 a H 2 O. Steroidné hormóny sa štiepia odlišne. V tele nie sú žiadne enzýmové systémy, ktoré by zabezpečili ich rozpad. Čo sa stane počas ich katabolizmu?

V zásade dochádza k modifikácii vedľajších radikálov. Zavedú sa ďalšie hydroxylové skupiny. Hormóny sa stávajú hydrofilnejšie. Vznikajú molekuly, čo je štruktúra steránu, ktorý má ketoskupinu na 17. pozícii. V tejto forme sa produkty katabolizmu steroidných pohlavných hormónov vylučujú močom a nazývajú sa 17-KETOSTEROIDY. Stanovenie ich množstva v moči a krvi ukazuje obsah pohlavných hormónov v tele.