Нейролептик похідне фенотіазину для ін'єкцій. Фенотіазини

Похідні фенотіазину

Фенотіазин, або тіодифеніламін, у минулому застосовувався в медичній практиці як антигельмінтний препарат при ентеробіозі та як антисептик при запальних захворюваннях сечових шляхів. В даний час у зв'язку з введенням у практику більш ефективних і менш токсичних препаратів він більше не застосовується в медицині. У ветеринарії фенотіазин користуються при глистних інвазіях у рогатої худоби, свиней, коней. Техічний (неочищений) фенотіазин використовують для знищення личинок комару. До похідних фенотіазину відноситься метиленовий синій. У 1945 р. було встановлено, що при заміщенні водню при атомі азоту фенотіазинового ядра алкіламіноалкільними радикалами можуть бути отримані сполуки, що мають сильну протигістамінну активність, холінолітичні та інші важливі фармакологічні властивості. Першим серед алкіламінопохідних фенотіазину, які знайшли застосування як протигістамінних засобів, був гідрохлорид 10-(2-діетиламіноетил)-фенотіазину, який застосовувався під назвою етиїн. Діетильний аналог етизину, який отримав назву динезин, виявився речовиною з н-холінолітичної активністю і знайшов застосування як засіб для лікування паркінсонізму. Подальші дослідження показали, що дуже сильною протигістамінною активністю володіє гідрохлорид 10-(2-диметиламінопропіл)-фенотіазину, або дипраїн. При більш докладному вивченні цих та інших аналогічних похідних фенотіазину було встановлено, що вони багатогранно впливають на центральну і периферичну. нервову систему . Дипразин поряд з протигістамінною активністю має седативні властивості, посилює дію наркотиків, снодійних, болезаспокійливих та місцевонестезуючих речовин, викликає зниження температури тіла, мають протиблювотний ефект, має адренолітичну активність. У пошуках речовин, що надають більш активний і більш вибірковий вплив на функції ЦНС, були синтезовані похідні фенотіазину при заміщенні в положенні С2, ядра атомом хлору або іншими заїстителями. Одним з найбільш активних виявився гідрохлорид 2-хлор-103-диметил-амінопропіл)-фенотіазину, або аміназин. Надалі були синтезовані різні інші похідні фенотіазину. Багато похідних фенотіазину є нейролептичними препаратами. Однак у ряді фенотіазинів отримані також нові антидепресанти (див. Фторацизін), коронаророзширювальні препарати (див. Нонахлазін), антиритмічні ( проти Етмозин , Етацизін), протиблювотні (див. Тіетілперазин) засоби. Нейролептики фенотіазинового ряду залежно від особливостей їх хімічної будови прийнято ділити на три групи: 1) сполуки, що містять при атомі фенотіазинового ядра діалкіламіноалкільний ланцюг; це так звані аліфатичні похідні (аміназин, пропазин, левомепромазин та ін); 2) з'єднання, що містять у боковому ланцюгу ядро ​​піперазину; це звані піперазинові похідні (метеразин, этаперазин ,трифтазин, фторфеназини ін.); 3) сполуки, що містять у бічному ланцюгу ядро ​​піперіїну (тіоридазин, периціазин та ін.). Препарати, що входять до кожної з цих груп, поряд із характерними для кожного окремого препарату властивостями мають деякі спільні риси. Так, препарати першої групи (аліфатичні похідні) поряд з вироєною антипсихотичною дією відрізняються наявністю гальмівного комонента, здатністю викликати млявість, інтелектуальну та моторну загальмованість, пасивність, апатичний стан (гіпноседативну дію). За силою седативного впливу ці препарати перевершують інші феноїазинові нейролептичні засоби. У картині екстрапіамідних порушень, що викликаються ними, також переважає загальмованість, гіпокінезія (аж до акінетичного синдрому). Препаратам другої групи (піперазинові провідні) поряд з антипсихотичною дією властива наявність стимулюючого, активуючого компонента, а в картині екстрапірамідних розладів переважають гіперкінетичні та дискінетичні явища. Препараи третьої групи (піперидинові похідні) мають менш сильну антисихотичну активність, не мають гіпноседативного ефекту, рідко викликають екстрапірамідні розлади.

Нейролептики (від грец. neuron - жила, нерв, leptikos - легкий) або нейроплегіки (нейро + грец. plege - удар, параліч), а також великі транквілізатори (від фр. tranquilliser - заспокоювати) суть лікарські речовини, що володіють такими основними властивостями:

купірувати психомоторне збудження, блокуючи страх, тривогу та агресивність;

вибірково усувати психотичні симптоми (маячня, обмани сприйняття та ін.), звідки виникла назва «антипсихотичні препарати, або антипсихотики»;

надавати глобальну загальнопсихотичну (інцизивну) дію, тобто обривати, зупиняти хворобливий процес;

усувати або в значною міроюпом'якшувати дефіцитарну симптоматику (порушення уваги, мислення, активності та ін.);

потенціювати (підсилювати) дію снодійних та інших заспокійливих засобів, наркотиків, анальгетиків, включаючи місцеві знеболювальні препарати. Деякі нейролептики мають протиблювоту, гіпотермічну дію;

підтримувати неспаний стан, не чинячи гнітючої дії на свідомість пацієнта, хоча деякі нейролептики можуть викликати сонливість;

викликати побічні явищау вигляді екстрапірамідних (паркінсонічних) симптомів, а також деяких соматичних та нейроендокринних порушень (зокрема, стимуляцію лактації, посилення секреції пролактину, пригнічення секреції кортикотропіну та соматотропних гормонів).

Головною мішенню для нейролептиків є, як вважають, дофамінергічні рецептори (Д-рецептори різного типу), розташовані в різних відділах головного мозку (чорна субстанція та смугасте тіло, бугорна, міжлімбічна, мезокортикальні та інші нервові структури). Крім того, доведено вплив деяких нейролептиків на норадреналінові, холінергічні та інші рецептори. Встановлено, зокрема, що препарати з адренолітичною активністю усувають психомоторне збудження, а такі, що мають холінолітичні властивості, мають антипаркінсонічний ефект.

Існує кілька груп нейролептиків.

Похідні фенотіазину

Фенотіазин або тіодифеніламін раніше застосовувався як антигельмінтний препарат. Пізніше на його основі було створено деякі нейролептичні препарати, а також антидепресанти, протиблювотні та антиаритмічні засоби, коронародилататори. До нейролептиків цієї групи належать аміназин, пропазин, левомепромазин, алімемазин, метеразин, етаперазин, метофеназат, трифтазин, фторфеназин.

1.Аміназін (Aminazinum).Синоніми: Ampliactil, Amplictil, Chlorazin, Chlorpromazine hydrochloride, Largactil, Plegomazin, Thorazine та ін. Блокує центральні адренергічні та дофамінергічні рецептори. Адренолітична активність препарату в області ретикулярної формації забезпечує седативний та частково снодійний ефект. Крім того, аміназин має виражені протиблювотні та гіпотермічні ефекти, заспокоює гикавку, посилює дію антиконвульсантів та анальгетиків, в окремих випадках, однак, викликає судоми. В даний час основне застосування препарат знаходить при усуненні психомоторного збудження, так як його антипсихотична активність сильно поступається дії ряду інших нейролептиків. При лікуванні психотичних станів може комбінуватися з нейролептиками, які не належать до похідних фенотіазину.

Препарат призначається внутрішньо до 3-4 разів на день (після їжі), внутрішньом'язово або внутрішньовенно. При внутрішньом'язовому вживанні розводиться в 2-5 мл 5% розчину новокаїну або фізіологічного розчину, при внутрішньовенному вживанні - в 10-20 мл 5% розчину глюкози або ізотонічного розчину NaCl. Добова доза аміназину при прийомі внутрішньо може досягати 0,7–1 г (вища добова доза – 1,5 г), а тривалість лікування – 1–1,5 місяці. При внутрішньом'язовому прийомі добова доза не повинна перевищувати 0,6 г препарату (вища добова доза до - 1 г). При внутрішньовенному прийомі препарат вводиться в разовій дозі до 0,1 г з повторенням вливань до усунення збудження, вища добова доза при цьому - 0,25 г. При парентеральному введенні, а в деяких випадках при пероральному прийомі аміназину може бути різке зниження АТ, зокрема ортостатичний колапс.

Дітям аміназин, залежно від віку, призначають від 0,01–0,02 г до 0,15–0,2 г на добу, ослабленим пацієнтам – до 0,3 г на добу.

Неврологічні побічні явища виникають відносно часто, зазвичай вони представлені симптомами паркінсонізму і акатизії (a + грец. kathisis - усаджування), тобто нездатності тривалий час залишатися в спокої або займатися однією справою у зв'язку з болісними відчуттями в ногах. З метою їхнього попередження призначають циклодол, тропацин, інші холінолітики. З психічних побічних явищ слід відзначити можливість розвитку тривалої депресії аміназину. Для профілактики останньої рекомендують додавати до лікувального комплексу сіднокарб. Можливі явища алергії, фотосенсибілізації шкіри, набряки обличчя та кінцівок, атонія шлунка та кишечника, ахілія, аритмія; описані окремі випадки жовтяниці, агранулоцитозу, пігментації шкіри, а після багаторічного прийому великих доз препарату (1–1,5 г) – та випадки помутніння кришталика.

Протипоказання до призначення: цироз, гепатит, геморагічна жовтяниця, нефрит, гемопоетичні порушення, мікседема, прогресуючі системні захворювання головного та спинного мозку, декомпенсовані вади серця, тромбоемболічна хвороба, пізні стадії бронхоектатичної хвороби, гостра хвороба. Не призначають аміназин особам, які перебувають у комі, а також жінкам у період вагітності та лактації.

Відносні протипоказання: жовчна та сечокам'яна хвороби, ревматизм, ревмокардит, гострий пієліт. При виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки препарат внутрішньо не призначається. Слід контролювати картину крові, індекс протромбіну, функції печінки та нирок.

Форма випуску: драже по 0,025 г, 0,05 г та 0,1 г; таблетки 0,01 г в оболонці жовтого кольору в банках по 50 штук; 2,5% розчин у ампулах по 1; 2; 5 та 10 мл.

2.Пропазін (Рropazinum).Синоніми: Ampazine, Ampazin, Centractil, Frenil, Neuroleptil, Prazine, Promazine, Promazine hydrochloride, Verophen та ін. За фармакологічними властивостями близький до аміназину. За седативною та антипсихічною дією поступається аміназину, менш токсичний, ніж він. Краще переноситься фізично ослабленими та літніми пацієнтами. У комбінації з нейролептиками інших груп може бути використаний для лікування психотичних станів, дози його не повинні перевищувати 1 г на добу.

Призначається внутрішньо, внутрішньом'язово і внутрішньовенно. Всередину - у вигляді драже та таблеток по 0,025-0,05-0,1 г 3-4 рази на день після їди (вища разова доза для дорослих - 0,25 г, добова - 3 г. Внутрішньом'язово вводять по 0,05-0 1-015 г 2-3 рази на день (необхідна кількість ампульованого 2,5% розчину препарату розводять в 5 мл 0,25-0,5% розчину новокаїну або ізотонічного розчину хлориду натрію).Вища разова доза при в/ м введенні становить 0,15 г, добова - 1,2 г. Внутрішньовенно вводять по 1-2 мл 2,5% розчину пропазину, розведеного в 10-20 мл 10% розчину глюкози або ізотонічного розчину натрію хлориду.

Показання, протипоказання до призначення, ускладнення та побічні явища подібні до таких при лікуванні аміназином.

Форми випуску: драже та покриті оболонкою таблетки по 0,025 г та 0,05 г; 2,5% розчин у ампулах по 2 мл.

3.Левомепромазин (Levomepromazine).Синоніми: Нозінан, Тизерцин, Dedoran, Laevomepromazine, Laevomepromazine hydrochloride, Neozine, Sinogan, Veractil та ін. За фармакологічними властивостями близький до аміназину, проте сильніше блокує адренолітичні, ніж дофамінергічні синапси. Має сильний і швидко седативний ефект. За здатністю потенцировать дію наркотичних, і навіть аналгезирующих речовин, і за гіпотермічному ефекту перевищує аміназин. Поступається останньому за протиблювотною та холінолітичною дією. На відміну від аміназину не посилює депресію і навіть має деяку антидепресивну активність, проте замінити собою антидепресанти не в змозі.

Основне показання до призначення: психомоторне збудження різної етіології. Особливо ефективний при тривожних станах, маніакальному, кататонічному та онейроїдному збудженні, а також при алкогольних психозах

Призначається внутрішньо, внутрішньом'язово і внутрішньовенно. Купірування збудження краще починати внутрішньом'язово введенням 2,5% розчину препарату в добовій дозі до 0,25 г (іноді до 0,5 г) або внутрішньовенним введенням 2,5% розчину препарату в дозі до 0,1 г на добу. (і в тому і в іншому випадку в 0,5% розчині глюкози або ізотонічному розчині NaCl). У міру заспокоєння пацієнта поступово переходять на прийом препарату внутрішньо (до 0,4 г на добу). Курсове лікування починають із дози 0,025–0,05 г на добу. Щодня дозу збільшують на 0,025-0,5 г і доводять добову дозу до 0,2-0,3 г перорально або до 0,2 г парентерально. Тривалість курсу лікування становить до 2 місяців. До кінця курсу лікування дозу поступово зменшують і доводять до підтримуючої (0,025-0,1 г). Щоб усунути гострий алкогольний психоз, препарат вводиться в/в по 0,05-0,075 г (2-3 мл 2,5% розчину) в 10-20 мл 40% розчину глюкози або в/м по 0,1-0,15 г на добу протягом 5-7 днів.

Тизерцин може бути використаний у практиці амбулаторного лікування безсоння, підвищеної збудливості та невротичної симптоматики у дозі до 0,05 г на добу.

У неврологічній практиці тизерцин у добовій дозі до 0,2 г застосовується при лікуванні больового синдрому.

Протипоказання до призначення та побічні ефекти ті самі, що й при лікуванні аміназином.

Форми випуску: таблетки та драже по 0,025 г в упаковці по 50 штук; 2,5% розчин в ампулах по 1 мл в упаковці по 5 та 10 штук.

4.Алімемазин (Alimemazine).Синоніми: Терален, Alimezine, Isobutrazine, Methylpromazine, Temaril, Vallergan та ін. За фармакологічними властивостями займає проміжне місце між аміназином та протигістамінним дипразином з седативною активністю. Має помірну антипсихотичну і седативну дію.

Основні показання до застосування: сенестопатії, нав'язливі явища, порушення сну, особливо у пацієнтів з екзогенно-органічною та симптоматичною патологією. Добре переноситься, чому широко застосовується в дитячій та геронтологічній практиці, а також у соматичній медицині. Крім того, може бути використаний для лікування алергії, кашлю, блювання.

Застосовується внутрішньо та внутрішньом'язово. Дорослим пацієнтам як седативний, антиалергійний засіб і при свербінні внутрішньо призначається дозах до 0,04 г на день, дітям - до 0,025 г на день у 3-4 прийоми. У гострих випадках та в психіатричній практиці дорослим призначають до 0,4 г на добу. В/м вводиться як 0,5% розчину. Вища добова доза для дорослих – 0,5 г, для осіб старечого вікута дітей – 0,2 г на добу.

Серед ускладнень може бути тремор, рідше - паркінсонізм і акатизия, пригнічення діяльності ЦНС і гіпотермія, дуже рідко - агранулоцитоз. Протипоказаний при тяжких захворюваннях печінки та нирок.

Форми випуску: пігулки по 5 мг; 0,5% розчин у ампулах по 5 мл; краплі 4% розчину (одна крапля містить 1 мг препарату).

5.Метеразін (Metherazinum).Синоніми: Сhlormeprazine, Chlorperazin, Compazine, Dicopal, Novamin, Temetil та ін. Має антипсихотичну активність, має також активуючу дію. Рекомендується психотичним пацієнтам (з маренням, галюцинаціями тощо), у яких переважають млявість, апатія, астенія, субі ступорозний стан.

Призначається внутрішньо після їди. Початкова доза – 12,5–25 мг на день. Поступово вона збільшується на 12,5–25 мг на добу та доводиться до добової дози 150–300 мг на добу (іноді до 400 мг). Тривалість курсу терапії – 2–3 місяці та більше. Після цього доза поступово зменшується до підтримуючої, яка є індивідуальною. Великі дози препарату можуть спричинити загострення психозу, безсоння, тахікардію, а також розвиток екстрапірамідних розладів та дискінезії, іноді – агранулоцитозу.

Форма випуску: таблетки по 5 мг у банках по 50, 100 та 250 штук.

6. Этаперазин (Aethaperazinum).Синоніми: Chlorpiprazin, Dezentan, Fentazin, Trilafon та ін. Має сильну антипсихотичну активність, що поєднується з вираженим активуючим впливом, особливо помітним при субступорозних та апатоабулічних станах. У психіатрії може бути використаний також при лікуванні неврозів зі страхом та афективною напруженістю. У соматичній медицині застосовується як протиблювотний засіб, а також засіб проти свербежу шкіри.

Призначається внутрішньо після їди 1-2 рази на день у добовій дозі до 80 мг. У пацієнтів, які резистентні до лікування, добова доза може досягати 300–400 мг. Лікування починається з дози 4-10 мг, яка збільшується по 4-10 мг на добу. Тривалість курсу лікування становить 1-4 місяці та більше. Знижується доза також поступово. Підтримуюча доза зазвичай становить 10-60 мг на добу. У соматичній медицині та при лікуванні неврозів етаперазин призначається у дозі по 4-8 мг 3-4 рази на день.

Можуть бути побічні явища, аналогічні тим, що виникають під час лікування аміназином. Протипоказання до лікування ті ж, що й для аміназину.

Форма випуску: таблетки по 4 мг, 6 мг та 10 мг в упаковках по 50, 100 та 250 штук.

7.Метофеназат (Metofenazate).Синоніми: Френолон, Methophenazin, Sylador та ін. Має слабкий антипсихотичний вплив, має виражену стимулюючу та одночасно помірну седативну дію, але сонливості та млявості не викликає. Призначається переважно при лікуванні субі ступорозних, а також апатоабулічних станів при шизофренії. Може бути рекомендований для лікування важких неврозів зі страхом, тривогою та гіперактивністю, а також блювання.

Застосовується внутрішньо та внутрішньом'язово. Призначається після їди 2–3 рази на день, терапевтична доза – 30–60 мг на добу. Лікування починають із дози 5-10 мг на день, збільшуючи її кожні 1-2 дні на 10-20 мг. Тривалість курсу стаціонарного лікування становить 1-2 місяці, після чого слідує амбулаторне лікуванняу дозах 20-50 мг на добу. В/м вводять по 5-10 мг. Дітям препарат призначають внутрішньо з розрахунку 1 мг/кг на 3-5 прийомів на день.

Препарат переноситься зазвичай добре. Найбільш частим ускладненням є екстрапірамідний синдром з величезним переважанням акатизії. Можливі також безсоння, набряклість обличчя, запаморочення, іноді буває висипання. Рідко виникають жовтяниця, зміна картини крові, світлочутливість.

Протипоказання до призначення: депресія, тяжкі захворювання нирок та печінки, захворювання серця з порушенням провідності, ендокардит, вагітність, лактація.

Форми випуску: драже по 5 мг; в упаковці по 50 штук; 0,5% розчин в ампулах по 1 мл в упаковці 5 ампул.

8.Тріфтазін (Triftazinum).Синоніми: Стелазин, Тразін, Aquil, Calmazine, Fluazin, Triperazine та багато інших. ін Активний антипсихотик, що має помірну стимулюючу і сильну протиблювотну дію. Призначається в основному при лікуванні психотичних станів з маренням та галюцинаціями у пацієнтів із шизофренією, гострими та хронічними алкогольними психозами, іншими захворюваннями. Може бути рекомендований при терапії неврозів та інволюційних психозів, неврозої психопатоподібних станів, апатоабулічних станів, а у поєднанні з антидепресантами – для лікування депресивно-параноїдних та депресивно-галюцинаторних станів. Часто використовується при лікуванні блювання різної етіології.

Призначається р/о після їди та в/м. Середня добова доза при курсовому лікуванні становить 30-80 мг (іноді - 100-120 мг) препарату внутрішньо у 2-4 прийоми. Дози збільшують і зменшують поступово (по 10-20 мг на день), курс лікування становить 2-4 місяці і більше з подальшим підтримуючим лікуванням у дозі 5-20 мг на добу. В/м препарат вводять у випадках, які потребують швидкого ефекту(гострі психотичні стани). Початкова доза становить 1–2 мг, добова доза доводиться до 6–10 мг, рідко – до 10 мг (4–6 ін'єкцій на добу). Через 10-15 днів переходять на прийом препарату внутрішньо.

При блюванні трифтазин призначають по 1–4 мг на день внутрішньо або внутрішньом'язово.

Побічні явища: дискінезії, акатизія, тремор, акінеторигідні явища, вегетативні симптоми. Як коректори рекомендують циклодол, тропацин, інші антипаркінсонічні засоби. Приступи дискінезії купірують кофенін-бензоатом натрію (2 мл 20% розчину підшкірно) або аміназином (1-2 мл 2,5% розчину внутрішньом'язово). Щодо аміназину, рідко виникають порушення функцій печінки, агранулоцитоз, алергічні шкірні реакції.

Протипоказання до призначення: гострі запальні захворювання печінки, хвороби серця з порушенням провідності у стадії декомпенсації, гострі захворюваннякрові, важкі захворювання нирок та печінки, вагітність та лактація.

Форми випуску: пігулки по 1 мг; 5 мг та 10 мг в упаковці по 50 штук; 0,2% розчин в ампулах по 1мл в упаковці по 10 штук.

9. Фторфеназін (Phthоrphenazinum).Синоніми: Ліоген, Міреніл, Модітен, Anatensol, Fluphenazine hydrochloride, Sevinol, Trancin та багато інших. ін. Сильний антипсихотик з легкою активуючою дією при невеликих дозах та помірною седативною дією при середніх та високих дозах препарату. Має сильну протиблювотну активність. Показаний до застосування при шизофренії з тривалим перебігом, депресивно-психотичних нападах шизофренії і особливо при формах шизофренії, що злоякісно протікають (гебефренія та ін.). Може бути використаний у лікуванні невротичних станів зі страхом та афективною напругою.

Призначається р/о та в/м. Середня добова доза препарату при призначенні його внутрішньо становить 20-30 мг (3-4 прийоми). Іноді її підвищують до 40 мг щодня. Лікування починають із дози 1–2 мг на день. Поступово вона збільшується до терапевтичної (щодня збільшуючи її на 1-2 мг), після чого зберігається на цьому рівні протягом 1-2 місяців і більше. Зниження дози до підтримуючої (1–5 мг) відбувається поступово. В/м препарат вводять починаючи з 1,25 мг, поступово підвищуючи до 10 мг на добу. При невротичних станах лікування починають з 1-2 мг на день і доводять дозу до 3 мг на день (1-2-3 прийоми).

Побічні ефективідносно часті, це екстрапірамідні явища, рідше – судомні реакції, алергія.

Протипоказання до призначення: гострі запальні захворювання печінки, захворювання серцево-судинної системиз вираженою декомпенсацією, гострі захворювання крові, вагітність, лактація та ін. (Див. Аміназин).

Форми випуску: таблетки по 1 мг, 2,5 мг та 5 мг; 0,25% розчин у ампулах по 1 мл. У дражі під назвою «Міреніл» по 0,25 мг та 1 мг (в упаковці по 30 штук), під назвою

"Модитен" - у вигляді драже по 1 мг, 2,5 мг і 5 мг в упаковці по 25 і 100 штук, а також у вигляді 0,25% розчину в ампулах по 1 мл.

10. Фторфеназін-деканоат(Phthor-Phenazinum decanoate). Синоніми: Ліоридин-депо, Mодитен-депо, Флуфеназин деканоат, Dapotum D, Flunazol, Fluphenazine decanoate, Liogen-Depot та ін. тривалої дії. Призначається при різних формахшизофренії, особливо за наявності апатії, абулії, субі ступору, страху. Широко застосовується в практиці амбулаторного підтримуючого та протирецидивного лікування; через п'ять років, у зв'язку з ослабленням протирецидивної дії, зазвичай виникає потреба у зміні препарату.

Застосовується в/м. Вводять по 12,5-25 мг (іноді 50 мг) один раз на 1-3 тижні.

Можуть виникати явища паркінсонізму, акатизія, тремор та інші екстрапірамідні симптоми, при цьому призначають циклодол, інші антипаркінсонічні препарати.

Форма випуску: 2,5% розчин у олії в ампулах по 1 мл.

11.Тіопроперазин(Тіоproperazin). Синоніми: Мажептил, Cephalin, Mayeptil та ін. Сильний антипсихотик зі слабкою седативною та помірно вираженою активуючою дією. Вважається особливо ефективним при несприятливих формах шизофренії з продуктивною симптоматикою (гебефренія та ін.).

Призначається внутрішньо після їди та внутрішньом'язово. Середні дози препарату при курсовому лікуванні становлять 50-60 мг на добу (на 3-4 прийоми). При необхідності дозу збільшують до 100–150 мг на добу. Початкова доза – від 1 до 10 мг, вона щодня збільшується по 2–5–10 мг. Курс лікування триває від 1-2 до 3-4 місяців, після чого доза препарату поступово знижується до підтримуючої (від 1-2 до 10-20 мг на добу). В/м вводять від 2,5 до 80 мг на добу.

Під час лікування можуть виникати явища паркінсонізму, акатизія, окулогірні кризи (тонічні спазми окорухових м'язів), безсоння, себорея, сальність обличчя, гіпергідроз, дисменорея.

Протипоказання до призначення: крім зазначених у рубриці «Аміназин», слід додати органічні захворювання ЦНС та їх наслідки.

Форми випуску: таблетки по 1 мг та 10 мг; 1% розчин у ампулах по 1 мл.

12.Піпотіазин (Pipotiazine).Синоніми: Піпортіл, Піпортіл Л4, Piportil, Pipothiazine. Сильний антипсихотик із вираженою седативною дією. Ефективний при лікуванні параноїдної шизофренії та гебефренії, інших психозів з маренням та галюцинаціями, манії, станів психомоторного збудження.

Призначається внутрішньо та внутрішньом'язово. При курсовому лікуванні середні дози препарату становлять 20-40 мг на добу (в один прийом). У гострих випадках доза збільшується до 30-60 мг на добу, через 4-6 днів вона зменшується до 10-20-30 мг на добу. Амбулаторними вважаються дози 10-20 мг на добу. Пролонгованою формою препарату є Піпортіл Л4. Призначається лише внутрішньом'язово, середня доза для дорослого становить 100 мг. Препарат вводиться один раз на 4 тижні. Літнім пацієнтам, хворим на епілепсію, алкоголізмом і «психічною неврівноваженістю» спочатку вводиться 25 мг, потім дозу поступово збільшують. Парентерально препарат призначають, тільки попередньо переконавшись, що при прийомі внутрішньо він добре переноситься.

Ускладнення при лікуванні ті самі, що і при призначенні інших похідних фенотіазину, а також затримка сечі за наявності уретропростатичної патології. У пацієнтів з епілепсією можливе зниження порога судомної готовності. При передозуванні піпотіазину можуть виникати гострий паркінсонічний синдром та кома.

Протипоказання до призначення: крім згаданих у рубриці «Аміназин», агранулоцитоз, порфірія, глаукома.

Форми випуску: таблетки 10 мг в упаковці по 100 штук; 4% розчин у флаконах по 400 мг (10 мл), одна крапля містить 1 мг активної речовини. Піпортіл Л4 - у вигляді 2,5% розчину в олії по 4 мл та 1 мл (100 мг та 25 мг в ампулі). Для ін'єкцій використовують лише скляні шприци.

13. Періціазін (Periciazine).Синоніми: Неулептил, Aolept, Nemactil та ін. Помірний антипсихотик з вираженою седативною та протиблювотною дією. Особливо ефективний при порушеннях поведінки з агресивністю, розгальмованістю, імпульсивністю, чому називається коректором поведінки.

Призначається внутрішньо після їди. Середні дози для дорослих становлять 30-50 мг на добу, в окремих випадках може бути збільшено до 70-90 мг на добу. Денна доза препарату дається в 2 прийоми, причому ј - 1/3 її - вранці, а решта - ввечері. Дітям та літнім пацієнтам призначають по 10–20–30 мг на добу починаючи з 5 мг на день, а після досягнення позитивного ефекту – поступово знижуючи її до підтримуючої (5–15 мг на добу).

При лікуванні можуть виникати алергія, екстрапірамідні порушення, які зазвичай виражені нерезко.

Форми випуску: капсули 10 мг; 4% розчин у флаконах по 10 мл (40 мг на 1 мл).

14.Тіоридазин (Thioridazine).Синоніми: Меллеріл, Рідазін, Сонапакс, Тіоріл, Mallorol та ін. Легкий антипсихотик з помірно вираженими стимулюючими та антидепресивними ефектами. Найбільш ефективний при психотичних порушеннях, що супроводжуються страхом, емоційною напругою та дратівливістю, руховим занепокоєнням, депресією. Рекомендується до застосування при лікуванні різних захворювань із зазначеними порушеннями, особливо в амбулаторній практиці.

Призначається внутрішньо, 2-3 рази на день. Відносно невеликий добовою дозоюпрепарату є 50-100 мг, у тяжчих випадках психічного розладу доза збільшується до середньої, тобто до 100-300 мг, або, в окремих випадках, до максимальної - 300-600 мг. При неврастенії, хронічних порушеннях сну, неврогенних функціональних шлунково-кишкових та серцево-судинних розладах призначають по 5-10-25 мг 2-3 рази на день. Дітям призначають по 5-10 мг 2-3 рази на добу; зазвичай це роблять при лікуванні психопатоподібних порушень поведінки, підвищеної дратівливості та забіякуватості, нічних страхів. Дітям середнього та старшого шкільного вікудози можуть бути збільшені до 40-60 мг на добу.

Протипоказання до призначення: кома, алергічні реакції, зміни картини крові при застосуванні інших ліків, надчутливість Є відомості про те, що тривале лікування сонапаксом може спричинити розвиток токсичної ретинопатії.

Форми випуску: драже по 10 мг, 25 мг та 100 мг; для дитячої практики - 0,2% суспензія (2 мг на 1 мл).

Лікарські препарати групи

Властивості лікарських препаратів N 10 -алкілпохідних фенотіазину представлені в табл. 1.1.

Таблиця 1.1

Властивості N 10 -алкілпохідних фенотіазину

Хімічна структура	Опис
Aminazinum. Аміназин. 2-Хлор-10-(3-диметиламіно-пропіл) - фенотіазину гідрохлорид Білий або білий із слабким кремовим відтінком дрібнокристалічний порошок. Злегка гігроскопічний, темніє на світлі. Дуже легко розчинний у воді, легко розчинний у спирті та хлороформі, практично нерозчинний в ефірі та бензолі. Лікарські форми: драже, розчини для ін'єкцій.
Propazinum. Пропазин. 10-(3-диметиламінопропіл) - фенотіазину гідрохлорид. Білий або білий із слабким жовтуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. При стоянні на світлі препарат і його розчини набувають синювато-зеленого забарвлення. Гігроскопічний. Лікарські форми: драже, пігулки, розчини для ін'єкцій.
Diprazinum. Діпразін. 10-(2-диметиламінопропіл) - фенотіазину гідрохлорид. Дуже легко розчинний у воді, легко розчинний у спирті та хлороформі, практично нерозчинний в ефірі.
Triphthazinum. Трифтазин. 2-Трифторметил-10 - - фенотіазину дигідрохлорид. Білий або трохи зеленувато-жовтий кристалічний порошок без запаху. Легко розчинний у воді, розчинний у спирті, практично нерозчинний в ефірі та бензолі. На світлі темніє. Лікарські форми: пігулки вкриті оболонкою, розчин для ін'єкцій.

Властивості лікарських речовин похідних 10-ацилфенотіазину представлені в табл.1.2.

Таблиця 1.2

Властивості лікарських речовин похідних 10-ацилфенотіазину

Хімічна структура	Опис
Aethacizinum. Етацизін. 10- (3-Діетиламінопропіоніл) - 2- (етоксикарбоніламіно) фенотіазину гідрохлорид. Білий кристалічний порошок. Повільно розчинний у воді, розчинний у спирті. Лікарські форми: пігулки, розчин для ін'єкцій.
Aethmozinum. Етмозин. 2-Карбоетоксиаміно-10-(3-морфоліл-пропіоніл) фенотіазину гідрохлорид. Білий або білий із кремовим відтінком кристалічний порошок. Розчинний у воді, важко розчинний у спирті. На світлі темніє. Лікарські форми: пігулки вкриті оболонкою, розчин для ін'єкцій.
Nonachlazinum. Нонахлазін. 2-Хлор-10 - [в-(1,4-діазабіцикло (4,3,0)) нонаніл-4) пропіоніл] - фенотіазину гідрохлорид. Сірувато-жовтий кристалічний порошок. Добре розчинний у воді. Лікарські форми: пігулки, краплі.

Фармакологічні властивості препаратів групи

Лікарські речовини фенотіазинового ряду, що мають антипсихотичну (нейролептичну) застосовують у клініці близько 50 років для лікування шизофренії, психозів та інших ажіотованих станів. Фармакологічний ефект похідних фенотіазину пов'язаний із блокадою дофамінових рецепторів.

За структурою заступника при N10 нейролептики ряду фенотіазину поділяють на такі:

Аліфатичний радикал (аміназин, пропазин, тизерцин та ін.);

Піперидиновий фрагмент (неулептил, сонапакс та ін);

Характер заступника за N10 впливає також і на фармакологічний ефект.

У світовій медичної практикизастосовують близько 40 нейролептиків ряду фенотіазину із синтезованих понад 5000 сполук. Пошук нових ліків цього ряду продовжується.

Фармакокінетика10-алкіл-похідних ФНТ досить складна. Максимальний рівень лікарської речовини в плазмі при пероральному прийомі відзначається в середньому через 2-4 години після прийому внутрішньо. При парентеральному введенні всмоктування похідних ФНТ відбувається швидше та повніше. При внутрішньом'язовому введенні терапевтичний ефект спостерігається через 15-20 хвилин, а максимальний ефект через 3060 хвилин. При внутрішньовенне введеннятерапевтичний ефект відзначається через 56 хвилин, а максимальний терапевтичний ефект – через 20-30 хвилин.

Похідні ФНТ зв'язуються з білками плазми в високого ступеня(85-90%). Як правило, вони швидко виводяться з кровоносної системи і нерівномірно накопичуються в різних органах. Легко проникають через гематоенцефалічний бар'єр і можуть досягати високих концентрацій тканини мозку. Концентрація ФНТ у мозку вища, ніж у плазмі крові. Інтенсивно метаболізуються у печінці. Частина метаболітів – активні. Виводяться нирками та з жовчю. Період напіввиведення типових похідних ФНТ становить від 18 до 40 годин.

Більшість похідних ФНТ метаболізуються в печінці до деметильованих та гідроксильованих форм. Вони мають більшу водорозчинність, ніж вихідні сполуки, і легше виводяться нирками з організму. Гідроксильовані сполуки надалі метаболізуються переважно шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою. Багато гідроксильованих і деметильованих метаболітів фенотіазинів мають здатність блокувати дофамінові рецептори.

Метаболізм аміназину є досить складним. За його біотрансформації утворюється близько 150 метаболітів, з яких лише 20 ідентифіковані. При метаболізмі відбувається гідроксилювання, сульфоокислення, N-деметилювання, розрив бічного ланцюга та інші зміни в молекулах аміназину. За літературними даними, досі виділено близько 20 метаболітів аміназину. Головними метаболітами аміназину у людини є: 7 – оксипохідне, десмонометиламіназин та відповідні сульфоксиди зазначених метаболітів. Перераховані вище метаболіти виділяються із сечею. Деяка їх кількість виділяється із сечею у вигляді кон'югатів із сульфатами та глюкуроновою кислотою. За добу виводиться близько 20% прийнятої дози хлорпромазину. Із сечею виділяється і частина незміненого аміназину (1-6%). У сечі було знайдено ще низку метаболітів, які досі не ідентифіковані. Сліди метаболітів аміназину можна виявити у сечі через 12 і більше місяців після припинення лікування.

Антиаритмічні лікарські засоби групи фенотіазину (етмозин, етацизин, нонахлазин) є N10-ацилпохідними. Етмозин та етацизин містять також карбамідну (у складі уретанової) групу.

Поряд з психотропним та антиаритмічним фармакологічним ефектом, лікарські препарати групи фенотіазину мають інші види активності: антигістамінної, холінолітичної, гіпотермальної та ін.

Фармакологічний ефект залежить головним чином від будови радикала при N10. Так нейролептики (аміназин, пропазин, трифтазин та ін) містять три вуглецеві атоми в головному ланцюгу аліфатичного фрагмента; Дипразин, що володіє антигістамінною дією, - два вуглецеві атоми; у антиаритмічних препаратів (етмозин, етацизин, нонахлазин) при N10 знаходиться карбамідна група. Радикали при С2 потенціюють фармакологічну активність.

Фенотіазиновий цикл являє собою конденсовану систему трьох кілець - тіазину і пов'язаних з ним бензольних кілець, тому фенотіазин можна назвати як дибензопро - провідне тіазину.

Хоча фенотіазин і виявляє фізіологічну активність (протиглистову дію і місцеву антисептичну), зараз він втратив своє значення як лікарський засіб.

Набагато більше значення мають похідні фенотіазину, що мають заступника (R) у положеннях 2 та 10 циклу. Найчастіше R 10 являє собою залишок 3-діалкіламінопропанолу.

Подібні похідні фенотіазину поєднують велику групу лікарських препаратів психотропної дії (нейролептики).

за зовнішньому виглядувсі ці препарати схожі між собою. Це здебільшого білі або білі з кремуватим відтінком кристалічні порошки, деякі мають зеленувато-жовтий колір (трифтазин, мепазин). Дуже легко розчиняються у воді, легко -в 95% спирті, хлороформі; практично не-розчинні в ефірі та бензолі.

З хімічних властивостейпохідних фенотіазину найбільш характерною є здатність їх до окислення. Залежно від характеру окислювача (бромна вода, азотна і сірчана кислоти, хлорид окисного заліза та інших.) утворюються різного кольору продукти окислення. Тому ці реакції використовуються для ідентифікації препаратів фенотіазинового ряду.

Місцем найбільшої реакційної здатності в молекулі фенотіазину і його похідних є атом сірки, яка може окислюватися до $ 4+ і S 6 "h

Окислення фенотіазину або його похідних бромом в оцтовій кислоті або іншим окислювачем, наприклад перекисом водню, призводить до утворення S-оксиду (I) та діоксиду-сульфону (II).

За рахунок третинного азоту в молекулі похідні феноті-азину можуть вступати в реакції із загальноалкалоїдними реактивами (див. «Алкалоїди»).

Всі препарати фенотіазинового ряду застосовуються у вигляді гідрохлоридів, тому після виділення основи лугом у фільтраті виявляється хлор-іон з розчином нітрату срібла.

З можливих домішок у препаратах ГФ X допускає суль-фати, важкі метали та фенотіазин у межах еталонів. Визначається також межа кислотності.

Методи кількісного визначенняпрепаратів фенотіазі-нового ряду різноманітні і базуються на властивостях з'єднань. Фармакопейним методом є метод кислотно-основного титрування в неводних середовищах. Препарат розчиняють у крижаній оцтовій кислоті або ацетоні, додають ацетат окисної ртуті і титрують хлорною кислотою за індикатором кристалічний фіолетовий або метиловий помаранчевий.

Фармакопейним методом є і звичайний метод нейтралізації з диференціюючими розчинниками. Цей метод ГФ X рекомендує для розчину та таблеток дипразину. Визначення азоту за методом К'єльдаля ГФХ рекомендує для кількісного визначення аміназину в розчині. Оскільки похідні фенотіазину темніють на світлі, що пов'язано з їх здатністю легко окислюватися, і гігроскопічні, зберігати їх слід у банках з помаранчевого скла. , щільно закритих пробками, залитими парафіном, у сухому місці.

При роботі з похідними фенотіазину слід дотримуватися запобіжних заходів, щоб виключити можливість попадання порошку я розчинів на шкіру і слизові оболонки, так як вони викликають сильне подразнення, набряклість шкіри повік, зниження артеріального тиску.

Препарати належать до списку Б.

Фармакопейними препаратами фенотіазинового ряду є аміназин, дигараеїн, трнфтазин, хлорацизин.

Фенотіазіна- група хімічних сполук, що є похідними фенотіазину, багато з яких знайшли широке застосування як лікарських засобів.

Фенотіазин є гетероциклічною сполукою; C 12 H 9 NS:

Блідо-жовтий кристалічний порошок. Мало розчинний у воді та ефірі, легко розчинний у гарячому спирті, t пл 182°; молекулярна вага (маса) 199,26. Синтезований у 1883 році Бернтсеном (A. Bernthsen). Застосовується у ветеринарній практиці як інсектицидний та протиглистовий засіб.

Як лікарські засоби похідні фенотіазину були запропоновані в середині 20 століття. Першими фенотіазинами, впровадженими в медичну практику, були антигістамінні препарати етизин та дипразин (див.), а також холіноблокатор динезин (див.). Особливе значеннямав синтез та вивчення фармакологічних властивостейхлорпромазину (див. Аміназин), який став родоначальником нового класу лікарських речовин - нейролептиків (див. Нейролептичні засоби).

Найбільш широким спектромфармакол. активності мають алкіламіноалкільні похідні фенотіазину. Вони впливають на центральну нервову систему, викликаючи заспокійливий, протиблювотний та деякі інші ефекти, мають антигіста мінну, спазмолітичну, адрено- і холіноблокуючу дію, потенціюють дію засобів для наркозу, снодійних та аналгетичних речовин.

Принципово важливе значення для прояву тих чи інших фармакологічних властивостей у фенотіазинів мають будову бічного ланцюга, приєднаного до атома азоту в 10 положенні молекули фенотіазину, і структура ланцюга у 2 положенні. Так, фенотіазини, що відносяться до нейролептиків, в 10-му положенні мають бічну ланцюг типу -СН2-СН2-CH2-NR, тобто фактором, що визначає наявність нейролептичних властивостей, є внутрішньомолекулярна відстань бічного ланцюга, рівну довжині трьох метиленових груп між атомами азоту 10-му положенні фенотіазину та бічного ланцюга. Розгалуження бічного ланцюга зазвичай веде до зниження нейролептичної активності. Заступниками у 2-му положенні молекули фенотіазину у нейролептиків з похідних фенотіазину можуть бути галоген або наступні радикали: -СН3, -ОСН3, -CF3, -SO2N(CH3) 2 -CN. Припускають, що такі заступники повинні мати електронно-акцепторні властивості. За будовою алкільного бічного ланцюга нейролептики з похідних фенотіазину прийнято ділити на три групи: аліфатичні, піперидинові та піперазинові.

Найбільш активними нейролептиками серед фенотіазинів є препарати піперазинової групи, наприклад, трифтазин (див.), етаперазин (див.), фторфеназин (див.), для хімічної будови яких характерне оптимальне поєднання елементів бічного ланцюга і радикала (зазвичай групи - CF 3) 2-му положенні молекули фенотіазину. Припускають, що сполуки такої структури мають конформаційну схожість з молекулою дофаміну. Це надає їм високу комплементарність по відношенню до центральних дофамінових рецепторів та здатність легко зв'язуватися з ними. Тим часом відомо, що ступінь нейролептичної активності пропорційна здатності речовин блокувати дофамінергічну передачу деяких відділах головного мозку. Крім нейролептичних засобів серед фенотіазинів є інші препарати, що впливають на центральну нервову систему, наприклад, антидепресант фторацизин (див.), протиблювотний засіб тіетілперазин та ін.

При заміні алкільного бічного ланцюга в 10-му положенні на ацильну (-СО-СН2-СН2-NR, R 1), тобто при отриманні 10-ацилпохідних фенотіазину, істотно змінюється спектр їх фармакологічної активності. У таких фенотіазинів практично повністю зникає центральна нейротропна активність та деякі види периферичної дії (наприклад, адреноблокуюча, антигістамінна), але при цьому посилюється спазмолітична активність, з'являються антиангінальні та антиаритмічні властивості.

До 10-ацилпохідних фенотіазину з вираженою антиангінальною активністю відносяться нонахлазин (див.) та хлорацизин (див.). Вони покращують кровопостачання та енергетичний баланс міокарда, мають спазмолітичну дію. У механізмі їхньої дії є адренергічний компонент. До 10-ацилпохідних фенотіазину відноситься також антиаритмічний засіб етмозин (див.). За хімічною будовою та властивостями він схожий з нонахлазином і хлорацизином, але має переважно антиаритмічну дію. Застосовується при екстрасистоліях, нападах миготливої, передсердної аритмій, пароксизмальної тахікардії, при аритміях, пов'язаних із передозуванням серцевих глікозидів.

Крім зазначених вище препаратів до фенотіазинів відноситься метиленовий синій (див.), який застосовують у медичній практиці головним чином як антисептичний засіб і як антидот при деяких отруєннях.

Бібліогр.: Лікувальні препарати, що застосовуються у психіатрії, під ред. Г. Я. Авруцького, с. 18, М., 1980; Любимо в Б. І. та Раєвський К. С. Фармакологічна та клінічна характеристика нейролептиків-10-алкілпіперазинілпропільних похідних фенотіазину, в кн.: Усп. у створенні нових лікарських засобів, за ред. Д. А. Харкевича, с. 33, М., 1973; Р о е ск і й К. С. Фармакологія нейролептиків, с. 32, М., 1976; Psychopharmacolo-gical agents, ed. by M. Gordon, v. 2, p. 2, N. Y - L, 1967.

К. С. Раєвський.