Aké je nebezpečenstvo syndrómu hurikánu mukopolysacharidózy? Hurlerov syndróm: príznaky, typy, príčiny, diagnostické metódy

Catad_tema Cystická fibróza a iné fermentopatie - články

ICD 10: E76.0

Rok schválenia (frekvencia revízií): 2016 (revidované každé 3 roky)

ID: KR380

Profesionálne asociácie:

  • Zväz pediatrov Ruska

Schválené

Zväz pediatrov Ruska

Dohodnuté

Vedecká rada Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie __ __________201_

Kľúčové slová

  • Alfa-L-iduronidáza;
  • Glykozaminoglykány;
  • Deti;
  • Mukopolysacharidóza;
  • Hurlerov syndróm (mukopolysacharidóza I H - závažná);
  • Syndróm Hurler-Sheye;
  • Sheyeov syndróm (mukopolysacharidóza I S - ľahká forma);
  • Substitučná liečba enzýmami.

Zoznam skratiek

ALT - alanínaminotransferáza

AST - aspartátaminotransferáza

GAG - glykozaminoglykány

CT - počítačová tomografia

LDH - laktátdehydrogenáza

CPK - kreatínfosfokináza

MPS - mukopolysacharidóza

MRI - magnetická rezonancia

BMT - transplantácia kostnej drene

Ultrazvuk - ultrazvukové vyšetrenie

FVD - funkcia vonkajšieho dýchania

ERT - enzýmová substitučná liečba

ALP - alkalická fosfatáza

EKG - výskum

EMG - elektromyografia

ENMG - elektroneuromyografia

Echo-KG - echokardiografia

EEG - elektroencefalografia

Pojmy a definície

Substitučná liečba enzýmami - liečba, ktorá spočíva v celoživotnom podávaní lieku (rekombinantného enzýmu) pacientom s vrodenou metabolickou chybou.

1. Stručné informácie

1.1 Definícia

Mukopolysacharidózy (MPS) - skupina dedičných metabolických chorôb spojených so zhoršeným metabolizmom glykozaminoglykánov (GAG), ktorá vedie k poškodeniu orgánov a tkanív. Tieto ochorenia sú spôsobené mutáciami v génoch, ktoré riadia proces intralyzomálnej hydrolýzy makromolekúl.

Mukopolysacharidóza typu I -dedičné lyzozomálne skladovacie ochorenie spôsobené nedostatkom enzýmu alfa-L-iduronidázy a vyskytujúce sa s rôznymi klinickými prejavmi: spomalenie rastu, mentálna retardácia, poškodenie nervový systém, kardiopulmonálne poruchy, hepato-splenomegália, viacnásobné dysostózy, zakalenie rohovky. Všetky vyššie uvedené príznaky vedú k invalidite a v závažných prípadoch ochorenia až k smrti.

1.2 Etiológia a patogenéza

Spočíva v akumulácii rôznych druhov GAG, ktoré sa vyznačujú somatickým prejavom vo forme dysmorfizmu tváre, hepatosplenomegálie, poškodenia srdca, dýchacieho systému, kostrových zmien, neurologických príznakov, hematologických a oftalmologických zmien. Variabilita MPS je určená typom akumulovaného substrátu s nedostatočnou degradáciou GAG (heparánsulfát, keratánsulfát, dermatansulfát).

Patológiu spôsobuje heterogénna skupina mutácií v géne kódujúcom lyzozomálny enzým alfa-L-iduronidáza. Nedostatok alfa-L-iduronidázy môže viesť k rozvoju rôznych fenotypov choroby, čo spôsobuje rozdiely v závažnosti príznakov. V súčasnosti sú tri fenotyp choroby:

Hurlerov syndróm (mukopolysacharidóza I H - závažný),

Sheyeov syndróm (mukopolysacharidóza I S - ľahká forma),

Hurler-Scheieov syndróm (mukopolysacharidóza I H / S - stredná forma).

Typ dedičstva: autozomálne recesívny. Gén IDUA,kódovaniealfa-L-iduronidáza je lokalizovaná v chromozomálnej oblasti 4p16.3.

1.3 Epidemiológia

Vyskytuje sa s populačnou frekvenciou 1:40 000 - 1: 100 000 novorodencov.

MPS I H Gurlerov syndróm sa vyskytuje podľa rôznych zdrojov s populačnou frekvenciou 1:40 000 - 1: 100 000 novorodencov.

MPS I H / S Hurler-Scheie syndróm sa vyskytuje s populačnou frekvenciou 1:40 000 - 1: 100 000 novorodencov; Syndróm MPS I S Scheie - 1: 100 000 novorodencov.

1.4 Kódovanie podľa ICD-10

E76.0 - Mukopolysacharidóza typu 1

1.5 Príklady diagnóz

  • Syndróm mukopolysachoridózy typu I Hurler-Sheye. Mentálna retardácia mierne s nedostatočným rozvojom reči 2. stupňa. Dislalia. Sekundárna kardiomyopatia. Nedostatok aortálnej chlopne II. Stupňa, nedostatočnosť chlopne kufra pľúcna tepna a mitrálna chlopňa 1. stupňa. Stupňa NK I-II. Dysplázia chrbtice, celková forma. Nestabilita lebečnej chrbtice. Stenóza miechového kanála bez kompresie miechy na úrovni stavcov C1-C3. Lievikovitá deformita hrudníka II. Stupňa. Stupeň Kyfoskolióza I-II Spina bifida L4-L5-S1. Coxa valga. Viacnásobné kontraktúry veľkých a malých kĺbov. Deformácia členkových kĺbov. Somatická retardácia rastu. Adenoidy II-III stupňa. Hypertrofia mandlí II stupňa. Difúzna keratopatia. Nepriehľadnosť rohovky. Zahustenie sietnice. Tvrdenie objektívu. Pupočná kýla
  • Mukopolysacharidóza typu I (Sheyeov syndróm). Posturálna porucha skoliotického typu. Osteochondropatia krčný chrbtica. Spoločná kontraktúra kolena. Kontraktúra kĺbov zápästia. Syndróm karpálneho tunela na oboch stranách. Stav po chirurgickom ošetrení. Sekundárna kardiomyopatia. Nedostatok mitrálnej chlopne. Myxomatóza letákov mitrálnej chlopne. Čiastočné poškodenie kognitívnych funkcií. OU reverzného typu hyperopický astigmatizmus, keratopatia, epiteliopatia 2-3 lyžice.
  • Mukopolysacharidóza typu I (Hurlerova choroba). Cervikálna hyperlordóza. Pravostranná hrudná skolióza stupňa II-III. Kýlna deformácia hrudníka. Viacnásobné kontraktúry horných a dolných končatín. Hallux valgus dolných končatín s vrcholom na úrovni kolenných kĺbov. Deformácia chodidla Ploskovalgus II. Stupňa. Sekundárna kardiomyopatia. Myxomatóza letákov mitrálnej chlopne, nedostatočnosť mitrálnej chlopne 2. stupňa, nedostatočnosť aortálnej chlopne. NK I-IIA čl. Dysfunkcia sínusového uzla Exophthalmos, mierne zakalenie rohovky. Mierna ďalekozrakosť. Ptóza 1 polievková lyžica. Tempové oneskorenie vývoja reči. Syndróm karpálneho tunela. Dysartria. Pupočná kýla.

1.6 Klasifikácia

V súlade s nedostatkom / absenciou metabolických lyzozomálnych enzýmov a zodpovedajúcimi defektmi génov a závažnosťou klinických príznakov sa rozlišujú nasledujúce typy mukopolysacharidózy:

stôl 1 - Klasifikácia (nomenklatúra) ministerstva železníc

Porucha enzýmu

Chromozomálna lokalizácia

Nedostatok alfa-L-iduronidázy

Gurler-Sheye

Nedostatok alebo neprítomnosť iduronát-2-sulfatázy

Nedostatok alebo absencia sulfoiduronátsulfatázy

Sanfilippo

Nedostatok heparan-N-sulfatázy

Nedostatok N-acetyl-p-D-glukozaminidázy

Nedostatok N-acetyl-p-glukozaminidázy

Deficit heparínu -? - glukozaminid N-acetyltransferáza

Nedostatok N-acetylglukozamín-6-sulfatázy

Nedostatok galaktozamín-6-sulfatázy

Nedostatok Β-galaktozidázy

Maroto-Lami

Nedostatok N-acetylgalaktozamín-4-sulfatázy

Nedostatok Β-glukuronidázy

Nedostatok hyaluronidázy

Nedostatok hyaluronidázy

Podľa enzymatických defektov sa rozlišujú 3 typy mukopolysacharidózy typu I:

  • MPS IH Hurlerov syndróm;
  • MPS I H / S Hurler-Scheie syndróm;
  • MPS I S Scheieho syndróm.

1.7 Klinický obraz

Synonymá: Hurlerov syndróm, Pfaundler-Hurlerov syndróm.

Hlavnými klinickými prejavmi sú drsné črty tváre, mentálna retardácia, zakalenie rohovky, stuhnutosť kĺbov.

Vzhľad. U novorodenca nie sú zaznamenané žiadne charakteristické prejavy, príznaky sa najčastejšie vyvíjajú v prvom roku (od 6 mesiacov, niekedy neskôr, od 18 mesiacov) a prejavuje sa spomalením rastu (maximálny rast je asi 110 cm), ktorý sa úplne zastaví o 2-5 rokov. Nízkeho vzrastu majú deti proporcionálnu postavu, krátky krk, skafetofáliu, makrocefáliu, drsné rysy tváre, bacuľaté pery, široké nosné dierky, zapustený mostík nosa, hypertelorizmus očí, malé vzácne zuby, makroglosiu.

Nájdené tiež: hypertrichóza, hepatosplenomegália, porucha sluchu, pupočná a / alebo trieslová kýla. V neskorších štádiách sa deťom diagnostikuje hluchota, slepota a hlboká demencia.

Skeletový systém: široký hrudník, znížená pohyblivosť vo veľkých a malých kĺboch, torakolumbálna kyfóza s tvorbou hrbov. Ortopedické komplikácie vedú k bolesti a nehybnosti.

Centrálny nervový systém. Kedy kompresia miechyspôsobené zhrubnutím jeho membrán alebo nestabilitou atlantoaxiálneho kĺbu, poznámka: porucha chôdze, svalová slabosť, neobratnosť so zachovanou motorikou a dysfunkcia močového mechúra.

Pri ťažkej forme ochorenia kŕče, ktorá si vyžaduje posúdenie neurologického stavu. U pacientov s miernou klinické príznaky konvulzívny syndróm je oveľa menej častý. Progresiu ochorenia sprevádzajú generalizované tonicko-klonické paroxysmy, ktoré zvyčajne dobre reagujú na monoterapiu antikonvulzívami.

Syndróm karpálneho tunela je bežná kompresívna neuropatia u pacientov vo veku od 5 do 10 rokov a dospelých. Ak sa nelieči, môže to viesť k nezvratnej kontraktúre distálnych interfalangeálnych kĺbov, ako aj k poškodeniu alebo strate citlivosti prvých troch prstov a paréze potomských svalov. Pacienti, bohužiaľ, zriedka hlásia bolesť, pokiaľ nedôjde k strate funkcie.

Poruchy správania: Kognitívna regresia spolu s ťažkou stratou sluchu a nedostatkom spánku spôsobeným obštrukčným spánkovým apnoe majú významný vplyv na správanie dieťaťa. Keď sa kognitívny deficit zvyšuje, autistické vlastnosti sa spájajú s hyperaktivitou a agresivitou. Lieky na kontrolu rušivého správania sú často neúčinné. Psychomotorický vývoj je normálny alebo je zaznamenaná mierna mentálna retardácia.

Dýchacie orgány: časté ochorenia dýchacích ciest vo forme nádchy, zápalu stredného ucha. Akumulácia GAG v mandlích, epiglottis a priedušnici vedie k zahusteniu a zúženiu dýchacích ciest a k rozvoju obštrukčnej spánkovej apnoe.

Orgány videnia: zakalenie rohovky a pigmentová degenerácia, glaukóm.

Kardiovaskulárny systém: charakterizovaný zhrubnutím chlopní, zúžením tepien, zvýšením rigidity myokardu, kardiomyopatiou, arteriálnou hypertenziou. Srdcové zlyhanie sa môže vyvinúť s vekom.

Gastrointestinálny systém: hepatosplenomegália.

Synonymá: Scheieho syndróm, mukopolysacharidóza typu V, neskorá Hurlerova choroba, bunková metachromázia, Shpet-Hurlerov syndróm, Ulljarich-Scheieov syndróm, Morquioova dysostóza s nepriehľadnosťou rohovky, dedičná osteoartropatia s recesívnou dedičnosťou, neskorá forma Pfaundinzovej choroby, Schinzov syndróm ...

Hlavné klinické prejavy: široké ústa, plné pery, skoré zakalenie rohovky.

Vzhľad. Prvé príznaky ochorenia sa objavujú vo veku 3 - 5 rokov. Charakteristickí sú pacienti s hyperstenickou konštitúciou s vysoko vyvinutým svalstvom, drsnými črtami tváre, širokými ústami s plnými perami a dolnou prognatiou. Zahustenie a napnutie kože na prstoch. Postupne sa vyvíja obmedzenie pohybu v kĺboch horné končatiny... Všetky príznaky ochorenia sa najvýraznejšie prejavia v období puberty. Možno zvýšená chlpatosť, krátky krk.

Skeletový systém: zaznamenáva sa mierne spomalenie rastu. Mnohopočetná dysostóza je zastúpená hlavne stuhnutosťou a bolestivosťou kĺbov rúk a nôh, tvorbou „pazúrovej labky“ a dutej nohy a hallux valgus kolenných kĺbov. Často sa vyvíja syndróm karpálneho tunela, ktorý spolu s tuhosťou vedie k obmedzeniu funkcie horných končatín. Dysplázia lebky tváre. Zriedka - vrodené lusknutie 1 prstom.

Dýchacie orgány: časté ochorenia dýchacích ciest vo forme nádchy, zápalu stredného ucha. Možno vznik obštrukčných ochorení dýchacích ciest, nočné apnoe.

Orgány videnia: zaznamenáva sa skoré, nerovnomerné zakalenie rohovky. Neskôr, zvyčajne po 30 rokoch, sa vyvíja glaukóm, pigmentová degenerácia sietnice. Zriedkavo - edém hlavy zrakového nervu.

Centrálny nervový systém: Psychomotorický vývoj je normálny alebo mierne oneskorený. Je možné vyvinúť syndróm karpálneho tunela (syndróm karpálneho tunela) v dôsledku stlačenia stredného nervu, ktoré je sprevádzané parestéziami v III-IV prstoch ruky a atrofiou thenárnych svalov.

Kardiovaskulárny systém: charakteristické sú defekty aortálnej chlopne, koarktácia aorty, mitrálna stenóza.

Gastrointestinálny systém: existujú inguinálno-skrotálne a pupočné kýly, zriedka - hepatosplenomegália.

Je veľmi ťažké klinicky rozlíšiť medzi Scheieho a Hurlerovým syndrómom. Pri stanovení diagnózy zohrávajú kľúčovú úlohu biochemické štúdie. Pri Sheyeovom syndróme sa dermatánsulfát zistí v moči pacientov vo veľkých množstvách.

Synonymá: Hurler-Sheyeov syndróm.

Hlavnými klinickými príznakmi sú stuhnutosť kĺbov, nízky rast, zakalenie rohovky.

Vzhľad: prvé príznaky ochorenia sa prejavia vo veku 3 - 8 rokov. Charakterizované: skafocefália, makrocefália, poklesnutý nos, kypré pery, zakalenie rohovky, mikrognatia, mierna hypertrichóza, zhrubnutie kože.

Skeletový systém: v prvom roku života je rast v normálnych medziach, potom sa rýchlosť rastu znižuje a spôsobuje zakrpatenie. Postava je neprimeraná. Stanovuje sa stredne znížená pohyblivosť kĺbov, dysostóza, kýlu hrudníka, kyfoskolióza, scapacephaly, makrocefalia.

Dýchacie orgány: časté ochorenia dýchacích ciest vo forme nádchy, zápalu stredného ucha, hypertrofie palatinových mandlí. Možno vznik obštrukcie dýchacích ciest, stenóza hrtana.

Orgány videnia: zakalenie rohovky.

Centrálny nervový systém: dochádza k oneskoreniu tempa psychoverbálneho vývoja, neskôr k hlbokej demencii. Syndróm karpálneho tunela je komunikujúci hydrocefalus. Charakteristický je vývoj pachymeningitídy v krčnej chrbtici, ktorý vedie k stlačeniu miechy a následnej myelopatii.

Kardiovaskulárny systém: chlopňové srdcové choroby.

Gastrointestinálny systém: hepatosplenomegália, inguinálno-skrotálna a pupočná kýla.

Rovnako ako u väčšiny recesívnych ochorení je klinický polymorfizmus určený reziduálnou aktivitou enzýmu a určuje závažnosť priebehu a skorý nástup. V závislosti od veku debutu môžu mať určité klinické prejavy rôzny stupeň závažnosti (príloha D1).

2. Diagnostika

Diagnóza MPS I je stanovená na základe súboru klinických údajov, laboratórnych výsledkov a molekulárnej genetickej analýzy. Frekvencia uplatňovania metód pre počiatočné hodnotenie a následné kroky je uvedená v dodatku D2.

2.1 Sťažnosti a anamnéza

  • Pri zhromažďovaní anamnézy a sťažností sa odporúča venovať pozornosť nasledujúcim sťažnostiam a anamnestickým udalostiam:
  • hrubosť rysov tváre
  • časté ochorenia dýchacích ciest
  • strata sluchu
  • znížené videnie
  • recidivujúca kýla
  • nepriehľadnosť rohovky
  • zhoršenie tolerancie fyzická aktivita, najmä zníženie obvyklej prejdenej vzdialenosti
  • slabosť v končatinách
  • stuhnutosť kĺbov
  • ťažkosti pri vstávaní zo sediacej a ležiacej polohy
  • zmena chôdze
  • jemná motorická nešikovnosť
  • oneskorený vývoj psycho-reči
  • porušenie kontroly nad funkciami panvových orgánov
  • spánkové apnoe
  • porucha stolice

2.2 Fyzikálne vyšetrenie

  • Pri vyšetrení je potrebné venovať pozornosť hlavným fyzickým prejavom MPSI:
  • drsné črty tváre
  • nízky vzrast,
  • stuhnutosť kĺbov,
  • mentálna retardácia,
  • poruchy správania,
  • nepriehľadnosť rohovky
  • hepatomegália,
  • splenomegália,
  • inguinálno-skrotálna a pupočná kýla.

Závažnosť fyzických prejavov sa môže líšiť v závislosti od veku nástupu MPS I (príloha D1).

2.3 Laboratórna diagnostika

  • Odporúča sa výskum vylučovanie dermatansulfátu a heparansulfátu močom.

Komentáre: ukazovatele sú hlavným laboratórnym kritériom pre MPS typu I. U pacientov s MPS typu I sa stanoví zvýšená hladina dermatansulfátu a heparansulfátu v moči.

  • Odporúča sa detekcia aktivity alfa-L-iduronidáza v kultúre fibroblastov, izolovaných leukocytov alebo v krvných škvrnách sušených na filtračnom papieri.

Komentáre: ukazovatele sú hlavným laboratórnym kritériom pre MPS typu I. U pacientov s MPS typu I sa stanoví pokles aktivityalfa-L-iduronidáza .

  • Odporúča sa molekulárno-genetická štúdia: identifikácia mutácií v géne IDUA,kódujúce alfa-L-iduronidázu.
  • Odporúčaný biochemický krvný test (stanovte alanínaminotransferázu (ALT), aspartátaminotransferázu (AST), celkový a priamy bilirubín, cholesterol, triglyceridy, kreatínkinázu (CPK), laktátdehydrogenázu (LDH), vápnik, fosfor, alkalickú fasfot).
  • Odporúča sa kontrola všeobecnej klinickej analýzy krvi a moču.

2.4 Inštrumentálna diagnostika

  • Odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie (US) brušných orgánov, sleziny a obličiek.
  • Odporúča sa röntgenové vyšetrenie kostry.

Komentáre:röntgenové vyšetrenie kostry detí s MPS IS odhalí rovnaké zmeny ako pri Hurlerovom syndróme, avšak menej výrazné. Röntgen bedrových kĺbov odhalí dyspláziu hlavice stehennej kosti. Na röntgene hrudníka s MPS I H sa stanoví skrátenie a rozšírenie diafýzy tubulárnych kostí. Sploštenie a rozšírenie tureckého sedla, zobákovitý tvar tiel stavcov.

  • Odporúča sa elektromyografia (EMG) a elektroneuromyografia (ENMG).

Komentáre: štúdia umožňuje posúdiť funkčný stav svalového tkaniva, nervov a neuromuskulárneho prenosu; stimulačná elektroneuromyografia (ENMG) detekuje strednú kompresiu nervov ešte predtým, ako sa objavia príznaky, a mala by sa vykonávať každoročne od 4 do 5 rokov.

  • Odporúča sa audiometria.
  • Odporúča sa vykonať štúdiu funkcie vonkajšieho dýchania (FVD).
  • Odporúča sa EEG

Pripomienky: uskutočňované na kontrolu zmien funkcie mozgovej kôry a hlbokých štruktúr mozgu, včasná diagnostika epilepsie.

  • Odporúča sa polysomnografia.

Komentáre: na diagnostiku obštrukčného spánkového apnoe sa vykoná polysomnografia, ktorá umožňuje určiť povahu porúch dýchania (vylúčiť centrálnu genézu, súvislosť s hypertrofiou adenoidov, srdcové zlyhanie alebo komplex príčin).

  • Odporúčaná elektrokardiografia (EKG) a echokardiografia (Echo-KG)

Komentáre: pravidelné EKG, Echo-KG, Holterove sledovanie EKG, denné sledovanie krvný tlak je to nevyhnutné pre pacientov s touto patológiou, pretože od raného veku majú kardiovaskulárne poruchy.

  • Odporúčané zobrazovanie mozgu, vnútorných orgánov, kostry magnetickou rezonanciou (MRI).

Komentáre: klinický obraz neurologické prejavy a výsledky objektívnych vyšetrovacích metód nie vždy korelujú. Výsledky magnetickej rezonancie (MRI) mozgu pacientov s MPS nie sú diagnosticky významné pre stanovenie kognitívnych deficitov.

Skríning klinických a zobrazovacích znakov kompresie miechy. Nestabilitu atlantoaxiálneho kĺbu možno zistiť na stresových rádiografoch krčnej chrbtice, ale na potvrdenie stlačenia miechy v dôsledku zhrubnutia jej membrán je potrebné vykonať MRI.

  • Odporúčané držaniepočítačová tomografia (CT) mozgu, vnútorných orgánov, kostry.

2.5 Odlišná diagnóza

Iné typy mukopolysacharidózy, gangliozidóza, neinfekčná polyartritída.

3. Liečba

Liečebný režim pre MPS typu I je uvedený v prílohe D3.

3.1 Konzervatívna liečba

  • Odporúča sa enzýmová substitučná liečba (ERT). ERT sa uskutočňuje s laronidázou g (ATX kód A16AB05).

Komentáre:1 ml roztoku obsahuje 100 U (približne 0,58 mg) laronidázy. Je to rekombinantná forma ľudskej alfa-L-iduronidázy produkovaná technológiou rekombinantnej DNA v bunkovej kultúre čínskeho škrečka. ERT je určená na obnovenie úrovne enzymatickej aktivity dostatočnej na hydrolýzu nahromadených glykozaminoglykánov a na zabránenie ich ďalšej akumulácie. Po podaní sa laronidáza rýchlo vylučuje zo systémového obehu a absorbuje sa bunkami, ktoré vstupujú do svojich lyzozómov cez receptory manózy-6-fosfátu. Odporúčaný dávkovací režim: týždenné podávanie v dávke 100 U / kg ako intravenózna infúzia. Počiatočná rýchlosť vstrekovania 2 U / kg / h sa pri dobrej tolerancii môže postupne zvyšovať každých 15 minút, a to až do maximálnej výšky 43 U / kg / h. Celý požadovaný objem roztoku by sa mal vstreknúť do približne 3 - 4 hodín. Liečivo sa môže použiť pred transplantáciou kostnej drene, bezprostredne po nej, ako aj po transplantácii od heterozygotného darcu s neúplným vytesnením buniek príjemcu bunkami darcu.

  • Korekcia kardiovaskulárnej nedostatočnosti, arteriálna hypertenzia odporúča sa vykonávať štandardné metódy konzervatívnej liečby akceptované v pediatrickej kardiológii.

Komentáre: podľa indikácií je vyriešená otázka potreby chirurgickej korekcie.

  • Liečba porúch správania sa odporúča za účasti neuropsychiatra, zvyčajne sa používajú sedatíva, trankvilizéry, korektory správania.

Komentáre: výber lieku, dávkovanie, trvanie kurzu sa určujú individuálne. Tieto lieky začínajú užívať pod prísnym lekárskym dohľadom v nemocnici s nepretržitou prevádzkou.

  • Kedy symptomatická epilepsia odporúča sa vymenovanie antikonvulzív, na zníženie rizika vzniku možných nežiaducich účinkov sa však odporúča používať dávky nižšie ako priemerné terapeutické dávky

Komentáre: výber antikonvulzíva vykonáva neuropsychiatr v závislosti od typu záchvatov, lokalizácia zamerania patologickej aktivity.

  • V prípade oftalmologických porúch sa liečba odporúča podľa indikácií, výber terapie sa vykonáva na základe všeobecne prijatých odporúčaní pre liečbu zodpovedajúcich nozológií.
  • Odporúča sa na ortopedickú korekciu porúch držania tela, stuhnutosť kĺbov, použitie nechirurgických metód: fyzioterapia a použitie ortopedických pomôcok pri absencii indikácií na chirurgickú liečbu.
  • Odporúča sa na opakované zápaly stredného ucha, časté ochorenia dýchacích ciest horných dýchacích ciest, symptomatické, podľa indikácií - antibakteriálna liečba pri absencii indikácií pre chirurgický zákrok. So stratou sluchu - výber a nosenie načúvacích prístrojov. Obštrukčné spánkové apnoe si vyžaduje kyslíkovú terapiu.
  • V prípade kazu a abscesov sa odporúča - ústna hygiena a v prípade potreby extrakcia zubov.
  • Odporúča sa očkovanie pacientov proti pneumokokovým, hemofilickým infekciám a iným vakcínam, uskutočniteľnosť je spôsobená častými infekciami dýchacích ciest.

3.2 Chirurgická liečba

  • Artroskopia, chirurgická náhrada bedrového kĺbu, príp kolenný kĺb, korekcia osi dolnej končatiny pri absencii účinku konzervatívnej terapie.
  • Pri komunikujúcom hydrocefaluse sa odporúča vykonať ventrikuloperitoneálny posun u pacientov s MPS typu I s progresívnym zväčšením komôr podľa MRI a / alebo potvrdeným zvýšením tlaku mozgovomiechového moku o viac ako 25-30 cm vodného stĺpca (18-22 mm Hg).
  • Kompresia miechy vedie k nezvratnému neurologickému poškodeniu, preto keď sa objavia prvé príznaky, odporúča sa zvážiť dekompresnú operáciu pred objavením sa výrazných porúch.
  • Podľa výsledkov elektroneuromyografie (ENMG) sa pacientom s dysfunkciou rúk alebo so zhoršeným vedením nervov odporúča podstúpiť dekompresiu nervových kmeňov, čo vedie k rýchlemu trvalému zlepšeniu ich funkcie. Frekvencia recidívy syndrómu karpálneho tunela u pacientov s rôznymi typmi MPS nie je známa. Pretože je možná opätovná kompresia stredného nervu v dôsledku zjazvenia alebo ukladania glykozaminoglykánov, malo by sa v sledovaní pokračovať.
  • Odporúča sa zvážiť chirurgický zákrok pri rekurentnom zápale stredného ucha s rýchlou a konzervatívnou liečbou.

3.3 Transplantácia kostnej drene

  • Transplantácia kostnej drene (BMT) sa odporúča u pacientov s MPS 1H pred dosiahnutím veku dvoch rokov s normálnymi alebo subnormálnymi vývojovými parametrami (DQ\u003e 70).

Komentáre: l najlepšie výsledky sa dosiahli pri použití kmeňových buniek kostnej drene od HLA-kompatibilných príbuzných darcov alebo kmeňových buniek z pupočníkovej krvi od príbuzných darcov. BMT vedie k zmenšeniu veľkosti pečene a sleziny, k zlepšeniu funkcií dýchacieho a kardiovaskulárneho systému. Nepriehľadnosť rohovky klesá pomaly, ale úplne nezmizne; tvorené zmeny na kostre, najmä na chrbtici, sa tiež nezastavujú v plnom rozsahu.

4. Rehabilitácia

Pre pacienta s mukopolysacharidózou typu I vyvíja fyzioterapeut a lekár cvičebnej terapie individuálny rehabilitačný kurz vrátane masáží, cvičebnej terapie, fyzioterapeutických procedúr (magnetoterapia, termoterapia, terapia rázovými vlnami, biofeedback a ďalšie procedúry).

Rehabilitačné kurzy (masáže, cvičebné terapie, fyzioterapia, psychologická a pedagogická pomoc) by sa mali prednostne uskutočňovať v dennom stacionári s frekvenciou 3–4 krát ročne, dĺžka liečby sa určuje podľa závažnosti stavu a reakcie na dané činnosti.

Psychologická a pedagogická pomoc

Vykonáva sa v komplexe rehabilitačných opatrení. Nápravný a pedagogický vplyv sa určuje v závislosti od závažnosti a trvania priebehu ochorenia, štruktúry zdravotných porúch, stupňa nedostatočného rozvoja kognitívnych činností, typu emočnej reakcie a charakteristík správania dieťaťa. Zaradenie nápravnej a pedagogickej podpory do komplexu rehabilitačných opatrení poskytuje ďalšie hodnotenie dynamiky duševného vývoja ako jedného z dôležitých ukazovateľov zdravotného stavu, zvyšuje účinnosť terapeutických zásahov, znižuje ekonomickú záťaž tejto patológie socializáciou pacientov a zachováva psychologický potenciál zdravotne ťažko zdatných členov rodiny.

Paliatívnej starostlivosti

Je potrebné poskytnúť komplexnú pomoc (lekársku, psychosociálnu a materiálnu) deťom s nevyliečiteľnými chorobami obmedzujúcimi život. Medzi paliatívne služby patria lekári sestričky, psychológovia a sociálni pracovníci. Napriek vážnemu stavu a neustálej potrebe monitorovania sú všetci pacienti väčšinou doma so svojimi rodinami a priateľmi. Hlavným cieľom paliatívnych služieb je vytvoriť všetky potrebné podmienky na zabezpečenie toho, aby pacienti zostali doma, a nie v rámci nemocničného ústavu, čo umožňuje nielen zlepšovať kvalitu života pacientov a ich rodín, ale aj výrazne znižovať vládne náklady na stálu ústavnú liečbu takýchto pacientov.

5. Prevencia a dispenzárne pozorovanie

5.1 Prevencia

Prevenciou mukopolysacharidózy je prenatálna diagnostika založená na priamom stanovení deficitu enzýmu v plodových bunkách.

5.2. Monitorovanie stavu detí s MPS

Toto ochorenie má multisystémovú povahu a nezvratné progresívne klinické prejavy, ktoré si vyžadujú pozorovanie nielen úzkych odborníkov (otorinolaryngológov, ortopedických chirurgov, oftalmológov, kardiológov, pulmonológov, neuropatológov, zubných lekárov), ale aj fyzioterapeutov, logopédov, psychológov a paliatívnych služieb.

Pacienti s touto nozológiou by mali byť neustále sledovaní; 1 krát za 6-12 mesiacov. (v súlade so závažnosťou stavu) sa zobrazuje komplexné vyšetrenie v multidisciplinárnych nemocniciach. Dĺžka pobytu v nemocnici / denná nemocnica je 21-28 dní.

Pozorovanie pacientov v mieste bydliska (ambulantne) by sa malo vykonávať neustále. Laboratórne a prístrojové vyšetrenia a odporúčaná frekvencia ich vykonávania sú uvedené v prílohe D2.

Pozorovanie pacientov s MPS I zahŕňa identifikáciu komplikácií základného ochorenia a súvisiacich stavov.

6. Ďalšie informácie ovplyvňujúce priebeh a výsledok ochorenia

6.1 Vlastnosti anestézie

Pri vykonávaní celkovej anestézie treba pamätať na vysoké riziko stlačenia miechy v dôsledku nestability atlantoaxiálneho kĺbu. Krátky krk, obmedzená pohyblivosť dolnej čeľuste, zväčšenie jazyka, silná hypertrofia adenoidov a mandlí spôsobujú problémy počas anestézie, preto by sa mala uprednostniť lokálna alebo regionálna anestézia. Pacienta predtým konzultuje kardiológ, otorinolaryngológ, anestéziológ a neuropatológ. Je nevyhnutné vykonať úplné srdcové vyšetrenie, polysomnografiu (na identifikáciu stupňa respiračných porúch), ak je to potrebné - endoskopiu nosohltanu a počítačovú tomografiu pľúc. Chirurgický zákrok v anestézii by sa mal robiť vo veľkých lekárskych centrách na jednotkách intenzívnej starostlivosti, pretože u týchto pacientov môže byť intubácia a následná extubácia obtiažna.

6.2 Výsledky a prognóza

Mukopolysacharidóza I H - ťažká forma

Priemerná dĺžka života pacientov je približne 10 rokov. Respiračné a srdcové zlyhanie, obštrukčné procesy horných dýchacích ciest a infekcie - zhoršujú prognózu.

Mukopolysacharidóza typu I S - ľahká forma

Očakávaná dĺžka života sa nemusí meniť a je dôsledkom fenotypových prejavov patologického procesu.

Mukopolysacharidóza typu I H / S - stredná forma

Miera progresie ochorenia je medzi syndrómami Hurler a Scheie stredná.

Kritériá na hodnotenie kvality lekárskej starostlivosti

stôl 1 - Organizačné a technické podmienky poskytovania zdravotná starostlivosť.

tabuľka 2 - Kritériá kvality lekárskej starostlivosti.

Kritérium

Miera spoľahlivosti dôkazov a presvedčivosť odporúčaní je nízka (konsenzus odborníkov - D)

Stanovenie aktivity alfa L iduronidázy v periférnych krvných leukocytoch alebo škvrnách sušenej krvi a / alebo molekulárno-genetická štúdia (detekcia mutácií v géne IDUA kódujúcom alfa L iduronidázu) (pri stanovení diagnózy)

Enzýmová substitučná liečba bola predpísaná s použitím laronidázy u detí s mukopolysacharidózou typu I v dávke 100 U / kg ako intravenózna infúzia týždenne

Uskutočnilo sa stanovenie glykozaminoglykánu v moči (ak sa nevykonalo za posledných 6 mesiacov)

Vykonaná echokardiografia (ak sa neurobila za posledných 6 mesiacov)

Stanovenie veľkosti pečene a sleziny podľa ultrazvukového vyšetrenia (ak sa nevykonáva za posledných 6 mesiacov)

Ultrazvuk obličiek vykonaný (ak sa neurobil za posledných 12 mesiacov)

Bol vykonaný elektroencefalogram (ak sa nevykonával za posledných 6 mesiacov)

Vykonaná elektrokardiografia (ak sa nevykonáva za posledných 6 mesiacov)

Vykonaný röntgen hrudníka (ak sa nevykonáva za posledných 12 mesiacov)

Vykonané zobrazovanie krčnej chrbtice magnetickou rezonanciou (ak sa nevykonáva za posledných 24 mesiacov)

Vykonaná počítačová tomografia alebo magnetická rezonancia mozgu (ak sa nevykonali za posledných 24 mesiacov)

Uskutočnilo sa stanovenie rýchlosti nervového vedenia (ak sa neuskutočnilo za posledných 12 mesiacov)

Bola stanovená funkcia dýchania (ak sa neuskutočnila za posledných 12 mesiacov)

Polysomnografia vykonaná (ak sa nevykonáva za posledných 12 mesiacov)

Bol vykonaný röntgen kostry (ak sa neurobil za posledných 12 mesiacov

Vykonaná audiometria (ak sa nevykonáva za posledných 12 mesiacov)

Konzultácia s kardiológom za prítomnosti patológie kardiovaskulárneho systému

Konzultácia s otolaryngológom (za prítomnosti patológií z ORL orgánov a / alebo horných dýchacích ciest)

Konzultácia s neurológom za prítomnosti patológie z centrálneho nervového systému

Konzultácia s ortopedickým lekárom za prítomnosti patológií z pohybového aparátu

Bola vykonaná konzultácia s chirurgom (za prítomnosti patológie vyžadujúcej chirurgický zákrok)

Konzultácia s oftalmológom (za prítomnosti patológie zraku)

Konzultácia s pulmonológom (za prítomnosti patológie z dýchacieho systému)

Vykonaný 6-minútový test chôdze (ak sa neurobil za posledných 6 mesiacov)

Bol vykonaný biochemický krvný test (alanínaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, celkový a priamy bilirubín, cholesterol, triglyceridy, laktátdehydrogenáza, kreatínfosfokináza, laktátdehydrogenáza, vápnik, fosfor, alkalická fosfatáza) (ak sa nevykonávali počas predchádzajúcich 6 mesiacov)

Bibliografia

  1. Muenzer J, Wraith J.E., Clarke L.A. Mukopolysacharidóza I: pokyny pre manažment a liečbu. Pediatria. 2009; 123 (1): 19-29;
  2. Martins AM, Dualibi AP, Norato D a kol. Pokyny pre liečbu mukopolysacharidózy typu I. J Pediatr. 2009 ; 155(4);(2):32-46;
  3. Thomas JA, Beck M, Clarke JTR, Cox GF Detský nástup Scheieho syndrómu, oslabená forma mukopolysacharidózy I. J Inherit Metab Dis (2010) 33: 421-427.

Dodatok A1. Zloženie pracovnej skupiny

A. A. Baranovakademik Ruskej akadémie vied, profesor, doktor lekárskych vied, predseda výkonného výboru Zväzu pediatrov Ruska. Ocenenia: Rad Červeného práporu práce, Rad cti, Rad za zásluhy o vlasť, IV. Stupeň, Rad za zásluhy o vlasť, III. Stupeň

Namazova-Baranova L.S. Akademik Ruskej akadémie vied, profesor, doktor lekárskych vied, podpredseda výkonného výboru Zväzu pediatrov Ruska.

S. I. Kutsev, zodpovedajúci člen RAS, MD

Kuzenkova L.M., profesorka, doktorka lekárskych vied, členka únie pediatrov v Rusku

Gevorkyan A.K., Ph.D., člen Únie pediatrov v Rusku

Vashakmadze N.D., kandidát lekárskych vied, člen Zväzu pediatrov Ruska

Savostyanov K.V., Ph.D., člen Zväzu pediatrov Ruska

Pushkov A.A., Ph.D., člen Zväzu pediatrov Ruska

Zakharova E.Yu., MD

Podkletnova T.V., Ph.D., členka Zväzu pediatrov Ruska

Vishneva E.A., Ph.D., členka Zväzu pediatrov Ruska

  1. Detskí kardiológovia;
  2. Pneumológovia;
  3. Pediatri;
  4. Praktickí lekári (rodinní lekári);
  5. Lekári - genetici;
  6. Lekári - endoskopisti;
  7. Rádiológovia;
  8. Lekári funkčnej diagnostiky;
  9. Lekári - detskí zubári
  10. Lekári - detskí chirurgovia
  11. Lekári - detskí anesteziológovia-resuscitátori;
  12. Detskí neurológovia;
  13. Študenti medicíny
  14. Stážisti v mieste pobytu a praxe

Pokyny klinickej praxe sú založené na systematickom prehľade literatúry 1992-2013. Medline (verzia Pubmed), Embase (verzia Dialog) a databázy Cochrane Library pomocou zavedených protokolov (Mucopolysaccharidosis I: pokyny pre správu a liečbu. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA; Pediatrics. 2009 Jan; 123 (1): 19- 29; Pokyny pre liečbu mukopolysacharidózy typu I. Martins AM, Dualibi AP, Norato D a kol. J. Pediatr. Zv. 155, č. 4, dodatok 2. októbra 2009), súčasné medzinárodné klinické pokyny pre diagnostiku, liečbu a manažment pacientov s metabolickými chorobami.

Mukopolysacharidózy sú zriedkavé dedičné choroby, ktoré vylučujú možnosť uskutočnenia veľkej skupiny a randomizovaných kontrolovaných štúdií a na vytvorenie diagnostických a terapeutických protokolov sa používajú iba prípadové štúdie odborníkov publikované v posledných dvoch desaťročiach.

Príloha A3. Súvisiace dokumenty

Postupy pri poskytovaní lekárskej starostlivosti:

  1. Vyhláška Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie zo 16. apríla 2012 N 366n „O schválení Postupu pri poskytovaní pediatrickej starostlivosti“)
  2. Vyhláška Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie „O schválení Postupu pri poskytovaní lekárskej starostlivosti pacientom s vrodenými a (alebo) dedičnými chorobami“ z 15. novembra 2012 N 917n).

Normy lekárskej starostlivosti:

  1. Vyhláška Ministerstva zdravotníctva Ruska z 9. 11. 2012 N 791n „Po schválení normy pre špecializovanú lekársku starostlivosť o deti s mukopolysacharidózou typu II“
  1. Vyhláška Ministerstva zdravotníctva Ruska z 09.11.2012 N 790n „Po schválení normy pre špecializovanú lekársku starostlivosť o deti s mukopolysacharidózou typu III, IV a VII“.
  2. Vyhláška Ministerstva zdravotníctva Ruska z 9. 11. 2012 N 834n „Po schválení Štandardu špecializovanej lekárskej starostlivosti o deti s mukopolysacharidózou typu VI“

Príloha B. Algoritmy riadenia pacienta

Symptomatická terapia

Príloha B. Informácie pre pacientov

Reakcie rodičov a príbuzných na diagnózu mukopolysacharidózy sa líšia.

V prvom okamihu to môže byť úľava, najmä ak majú rodičia pocit, že s ich dieťaťom nie je všetko v poriadku, a ponáhľajú sa od lekára k lekárovi a snažia sa zistiť, čo nie je v poriadku. Je zrejmé, že diagnózu mukopolysacharidózy si nikto neželá, ale hneď v prvom okamihu sa rodičia môžu trochu upokojiť - bolo im predsa len diagnostikované dieťa, a ak áno, potom je jasné, akým smerom sa budú musieť uberať ďalej. Veľmi skoro však vyjde najavo, že nie všetko je také jednoduché. Že neexistuje taká liečba, ktorá by dieťa okamžite uzdravila. Väčšina rodičov prežíva ohromný pocit devastácie a potom prechádzajú všetkými stupňami smútku.

Je veľmi dôležité mať nádej, keď prechádzame týmto náročným obdobím. Je veľmi dôležité komunikovať s rodinami, v ktorých sa vyskytujú podobné problémy, študovať informácie o chorobe a jej sprievodných aspektoch. Pamätajte, že medicína nezostáva stáť, vyvíjajú sa nové metódy liečby a vyvíjajú sa existujúce metódy liečby, čo vedie k zlepšeniu kvality života. Pamätajte, že nie ste sami.

Príznaky mukopolysacharidózy sa u jednotlivých pacientov veľmi líšia. Pacienti majú problémy so srdcom, pľúcami, zažívacie ústrojenstvo, muskuloskeletálny systém a lézie mozgu, mnohí s mukopolysacharidózou pociťujú väčšiu bolesť ako bežní ľudia.

V ranom detstve môžu byť deti s ťažkou mukopolysacharidózou hyperaktívne, násilné, zvyčajne veselé, ale veľmi rýchlo unavené. Ich rozsah pozornosti je podceňovaný, ich intelektuálny vek je nižší ako vek fyzického vývoja. Takéto dieťa môže napríklad zamknúť dvere na kúpeľni, ale nedokáže prísť na to, ako sa dostať von, a to ani po tom, čo mu dospelý už mnohokrát vysvetlil. Milujú hrubé deštruktívne hry, robiť hluk a hádzať hračky pre takéto deti skôr ako hru. Možno si neuvedomujú nebezpečenstvo, tvrdohlavé a nedisciplinované, pretože často jednoducho nemôžu pochopiť, čo sa od nich vyžaduje. Niektoré deti môžu mať prudké výbuchy. Niektorí možno nejaký čas používajú toaletu, ale väčšina používa plienky. Pre rodičov takýchto detí je problematické sa len dostatočne vyspať. Nemali by váhať požiadať lekára o radu ohľadom dezinhibície dieťaťa a nápravy jeho správania.

Deti s ľahkou formou mukopolysacharidózy sa spravidla úplne nelíšia v správaní od zdravých detí. Občas môžu byť oslobodení od frustrácie, keď ich fyzické obmedzenia sťažujú život. Musíme každým možným spôsobom podporovať prejavy ich nezávislosti.

Tínedžerské roky môžu byť pre tieto deti obzvlášť ťažké. Potrebujú iba pomoc, porozumenie, povzbudenie, dobré a milé slovo.

Príloha D.

Príloha D1. Závažnosť klinických prejavov závisí od veku nástupu MPS1

Novorodenec.

Bábätká

Tínedžeri

Kardiovaskulárne

Kardiomyopatia

Ischemická choroba srdca

Zahustenie letákov ventilu

Centrálne nervózny

Poruchy správania

Cervikálna myelopatia

Hydrocefalus

Regresia vývoja

Kŕče

Porucha prehĺtania

Tráviaci

Hepatosplenomegália

Strata sluchu

Opakovaný zápal stredného ucha

Nepriehľadnosť rohovky

Glaukóm

Dystrofia sietnice

Muskuloskeletálny

Nestabilita atlanto-okcipitálneho spojenia

Syndróm karpálneho tunela

Drsné črty tváre

Dyspalazia bedrových kĺbov

Mnohopočetná dysostóza

Hallux valgus

Spoločné kontraktúry

Makrocefália

Respiračné

Obštrukčné spánkové apnoe

Prekážka horných dýchacích ciest

Špeciálne laboratórne testy

Aktivita alfaiduronidázy

Dermatan sulfát v moči

Heparan sulfát v moči

Celkový GAG v moči

Príloha D2. Manažment detí s MPS typu I

Výskum

Počiatočné ohodnotenie

Každých 6 mesiacov

Každých 12 mesiacov

Potvrdenie diagnózy

História medicíny

Klinické vyšetrenie

Výška, váha, obvod hlavy

Výdrž 1

Hodnotenie CNS

Počítačová tomografia alebo MRI mozgu

Kognitívne testovanie (DQ / IQ) 2

Rýchlosť vedenia nervov / EMG

Vypočutie sluchu

Audiometria

Posúdenie zraku

Zraková ostrosť

Vyšetrenie fundusu

Vyšetrenie rohovky

Dýchací systém

Výskum spánku / polysomnografia

Vyšetrenie kardiovaskulárneho systému

Elektrokardiogram

Echokardiografia

Pohybové ústrojenstvo

Röntgen kostry

Gastrointestinálny trakt

Ultrazvuk brušných orgánov; slezina, objem pečene

Laboratórny výskum

Definícia GAG

1 - Pre deti staršie ako 3 roky; vzdialenosť prejdená za 6 minút (uprednostňuje sa rovnaký časový interval ako v predchádzajúcich testoch u tohto pacienta); počet krokov vylezených za 3 minúty. Hodnotia sa indikátory saturácie SpO2, NPV, srdcového rytmu pred a po cvičení.

2- DQ alebo IQ (IQ) je spôsob porovnania intelektuálneho vývoja v danom veku (mentálne schopnosti dieťaťa vo vzťahu k jeho rovesníkom) s chronologickým vekom (skutočný vek dieťaťa).

CHD sa počíta vydelením intelektuálneho veku chronologickým vekom a vynásobením 100, aby sa získalo celé číslo. Priemerné IQ pre akýkoľvek vek sa považuje za 100.

Príloha D3. Režim terapie MPS typu I

Príloha D4. Algoritmus pre diagnostiku MPS typu I.

Hlavné príznaky

Biochemický marker naznačujúci ochorenie

Špecifický biochemický marker potvrdzujúci diagnózu

Molekulárny genetický výskum

drsné črty tváre, nízky vzrast, stuhnutosť kĺbov, mentálna retardácia, poruchy správania, zakalenie rohovky, časté ochorenia dýchacích ciest, hepatomegália

splenomegália, inguinálno-skrotálna a pupočná kýla

Zvýšené vylučovanie

Dermatánsulfát a heparánsulfát v moči.

Znížená aktivita alfa-L-iduronidázy v kultúre fibroblastov, izolovaných leukocytov alebo v krvných škvrnách sušených na filtračnom papieri

identifikácia mutácií v géne IDUA kódujúcich alfa-L-iduronidázu

Príloha D5. Dekódovanie poznámok

... no -liek zaradený do zoznamu základných a základných látok lieky na lekárske použitie v roku 2016 (nariadenie vlády Ruskej federácie z 26. decembra 2015 N 2724-r)

… VC -liek zaradený do Zoznamu liekov na lekárske použitie vrátane liekov na lekárske použitie, predpísaný rozhodnutím lekárskych komisií lekárske organizácie (Uznesenie vlády Ruskej federácie z 26. decembra 2015 N 2724-r)

... 7n - liek zaradený do Zoznamu liekov určených na liečbu osôb s hemofíliou, cystickou fibrózou, trpasličím hypofýzou, Gaucherovou chorobou, zhubné novotvary lymfatické, krvotvorné a príbuzné tkanivá, roztrúsená skleróza, osoby po transplantácii orgánov a (alebo) tkanív (nariadenie vlády Ruskej federácie z 26. decembra 2015 N 2724-r)

Syndrómy Hurler, Hurler-Sheye a Sheye Je jedno ochorenie známe ako mukopolysacharidóza I (MPS I) a označuje sa tiež ako MPSH, MPSH / S a MPSIS, v danom poradí. Hurlerov syndróm je jednou z najťažších foriem a je pomenovaný po Gertrude Hurlerovej, ktorá opísala chlapca a dievča s touto chorobou v roku 1919. V roku 1962 lekár Scheie, oftalmológ, pozoroval pacienta s nepriehľadnosťou rohovky a veľmi ľahkou formou syndrómu. Choroba, ktorú opísal, sa volala Sheyeov syndróm. Sheyeov syndróm sa považoval za inú formu mukopolysacharidózy (MPS) a líši sa od Hurlerovho syndrómu. Biochemické zmeny v MPS I boli objasnené v roku 1971 a zistilo sa, že Scheieho syndróm a Hurlerov syndróm majú rovnakú príčinu - zníženie aktivity enzýmu alfa-L-iduronidázy. Neskôr bolo popísaných niekoľko prípadov s prechodnými formami ochorenia. Nezasahovali do ťažkej ani miernej formy a boli klasifikovaní ako syndróm Hurler-Scheie. Teraz vyšlo najavo, že MPS I sú veľmi rozmanité klinické prejavynapriek mutáciám v rovnakom géne.

hurlerov syndróm (mucompolysacharidóza I H - Hurler), sa vyskytuje s populačnou frekvenciou 1:40 000 - 1: 100 000

scheieho syndróm (mukopolysacharidóza I S - Scheie), sa vyskytuje s populačnou frekvenciou 1:40 000 - 1: 100 000

syndróm Hurler-Scheie (mukopolysacharidóza I H / S - Hurler-Scheie), sa vyskytuje s populačnou frekvenciou 1: 100 000

Kódovanie ICD-10 - E76.0


PREJAVY MPS I

Výška

Pri MPS I sa zvyčajne pozoruje významné spomalenie rastu. Deti s Hurlerovým syndrómom sa často rodia pomerne veľké a počas prvého roka rastú rýchlejšie ako zvyčajne. Ich rast sa spomalí do konca 1. roka a zvyčajne sa zastaví vo veku 3 rokov. Dorastajú až do 120 cm. Výška pri syndróme Hurler-Sheye zvyčajne nie je vyššia ako 152 cm. Pacienti so syndrómom Sheye majú zvyčajne normálnu výšku.

Inteligencia

Pri Hurlerovom syndróme sa GAG hromadí v bunkách nervového systému, čo je dôvod spomalenia ich vývoja vo veku od 1 do 3 rokov a postupnej straty nadobudnutých schopností v budúcnosti. V závislosti od závažnosti ochorenia je stupeň neurologického a intelektuálneho postihnutia odlišný: niektoré deti vedia iba pár slov, iné zasa dobre a málo čítajú. Milujú detské riekanky, pesničky a jednoduché hádanky. Je veľmi dôležité pomôcť deťom naučiť sa čo najviac zručností a vedomostí skôr, ako choroba pokročí. Aj keď deti začnú strácať svoje nadobudnuté schopnosti, stále chápu a majú zo života radosť.

Pacienti s Hurlerovým syndrómom majú početné zdravotné problémy, ktoré vážne narúšajú ich učenie - chronický zápal stredného ucha, zhoršenie zraku, strata sluchu, stuhnutosť kĺbov, hydrocefalus a problémy s dýchaním. Primerané riešenie týchto problémov môže veľmi pomôcť pri vzdelávaní týchto detí.

Pri syndróme Hurler-Sheye je intelektuálny vývoj normálny, ale niektorí majú mierne ťažkosti s učením. Učenie a komunikáciu môžu navyše brániť ďalšie zdravotné problémy. Pacienti so Scheyeovým syndrómom majú normálnu úroveň intelektuálneho vývoja, existujú však dôkazy o prítomnosti psychologických porúch. Jeden z pacientov doktorky Scheieovej mal veľmi vysokú úroveň inteligencie.

Vzhľad

V prvom roku života sa tvar lebky u dieťaťa prudko mení. Lebka detí je mäkká a jednotlivé kosti lebky sú oddelené tenkým vláknitým tkanivom nazývaným stehy. Pred čelom a vzadu v blízkosti koruny sú predné a zadné fontanely, mäkké škvrny v lebke, ktoré sa uzatvárajú počas prvých rokov. Pri Hurlerovom syndróme sa stehy pozdĺž temena spoja skôr, ako bolo zamýšľané, a preto je lebka ťahaná tam a späť, predlžuje sa a predné tuberkulózy začínajú vyčnievať. Často je viditeľný výčnelok na čele, kde sa lebka predčasne uzavrela.

Z ďalších vonkajších znakov je tiež známy široký nos s plochým mostíkom a široké nozdry. Očné jamky sú plytké, takže oči vyčnievajú mierne dopredu. Jazyk je zväčšený a môže vypadnúť z úst. Veľmi často je deťom nesprávne diagnostikovaná hypotyreóza práve kvôli zmenenému vzhľadu. Vlasy u pacientov s MPS sú zvyčajne veľmi hrubé a silné, niekedy dochádza k zvýšenému rastu vlasov na chrbte a rukách.

Fyzický vzhľad ľudí s Sheyeovým syndrómom je veľmi odlišný. Dospelí jedinci sú zvyčajne zavalití a ich trup je kratší ako končatiny, krk je trochu skrátený. Pacienti so Sheyeovým syndrómom nemajú prakticky žiadne vonkajšie znaky.

Kostrový systém

Na strane osteoartikulárneho systému s MPS I sú odhalené viaceré príznaky. U všetkých pacientov sa vyvinie stuhnutosť všetkých skupín kĺbov, v dôsledku kontraktúr interfalangeálnych kĺbov a skrátenia falangov sa deformácie rúk vytvárajú ako „pazúrik“. Bedrové kĺby majú nesprávny tvar a hlavice stehennej kosti sú malé a ploché. U niektorých detí s MPS mám subluxáciu bedrového kĺbu. Tento problém by sa mal napraviť ihneď po narodení, pretože je ťažké ho neskôr vyriešiť.

Mnoho pacientov s MPS I má zhoršenú chôdzu - stoja a chodia so sklonenými kolenami a bokmi. Niekedy môže dôjsť k zakriveniu nôh v tvare X, ktoré zvyčajne nevyžaduje ošetrenie. Chodidlá sú široké a nepružné a prsty sú vtiahnuté a zvlnené. Ilium získava "trojuholníkovú" deformáciu.

Rádiografické zmeny pozorované pri Hurlerovom syndróme sa popisujú ako mnohopočetná dysostóza. Kľúčne kosti sú skrátené a zhrubnuté. Rebrá sú opísané ako „lopatkové“. Falangy rúk a nôh sú skrátené a lichobežníkové. Tvoria sa kyfózy, kyfoskoliózy. Kosti chrbtice sú zvyčajne vyrovnané v línii od krku po zadok. Pri syndróme Hurler a Hurler-Sheye môže byť chrbtica zle tvarovaná, jej stavce nemôžu navzájom stabilne interagovať. Jeden alebo dva stavce v strede chrbta sú niekedy menšie ako ostatné a mierne posunuté. Toto posunutie stavcov môže byť príčinou vývoja zakrivenia chrbtice (kyfóza alebo hrb). Avšak zvyčajne s ochorením je zakrivenie chrbtice dosť mierne a nevyžaduje liečbu.

Kosti, ktoré stabilizujú kĺby medzi hlavou a krkom, sú pri MPS zle tvarované, čo spôsobuje nestabilitu krku. V niektorých prípadoch je indikovaný chirurgický zákrok na spojenie všetkých kostí navzájom. Ak sa vyskytnú silné bolesti alebo slabosti alebo tras v nohách, je potrebné urobiť vyšetrenie krku (MRI a röntgenové vyšetrenie vo flexii a extenzii) na zhodnotenie stavu krčných stavcov a miechy.

centrálny nervový systém

Pre Hurlerov syndróm sú charakteristické progresívne duševné poruchy, zatiaľ čo u ľahkých foriem MPS I (syndrómy Hurler-Sheye a Sheye) intelekt pacientov prakticky netrpí alebo sú pozorované mierne kognitívne poruchy. Psychomotorický vývoj pri Hurlerovom syndróme nastáva s viditeľným vekovým oneskorením a dosahuje svoj maximálny vývoj na úrovni 2 - 4 rokov, potom sa zastaví a prejde (spolu s motorickým vývojom) do štádia regresie, pričom dôjde k úplnej demencii. Systematické cvičenia zamerané na rozvoj kognitívnych funkcií však prispievajú k dlhšiemu uchovaniu inteligencie.

Poruchy správania: Regresia kognitívnych funkcií spolu s ťažkou stratou sluchu a nedostatkom spánku majú výrazný vplyv na správanie dieťaťa. Keď sa kognitívny deficit zvyšuje, autistické vlastnosti spájajú hyperaktivitu a agresivitu.

Lieky na kontrolu rušivého správania sú často neúčinné. Progresívny komunikujúci hydrocefalus je najčastejším príznakom Hurlerovho syndrómu a je zriedkavý u ľahších foriem MPS typu I (syndrómy Hurler-Sheye a Sheye).

Keď je miecha stlačená, čo je spôsobené zhrubnutím membrán, zaznamenáva sa: porucha chôdze, svalová slabosť, neobratnosť so zachovanou motorikou a dysfunkcia močového mechúra. V závažných prípadoch ochorenia sa často pozorujú kŕče, čo si vyžaduje posúdenie neurologického stavu. U pacientov s miernymi klinickými príznakmi je konvulzívny syndróm oveľa menej častý. Progresia ochorenia zvyčajne dobre reaguje na antikonvulzívnu monoterapiu.

Syndróm karpálneho tunela je bežná kompresívna neuropatia u pacientov vo veku od 5 do 10 rokov a u dospelých. U ľudí s MPS niekedy pociťujem bolesť a stratu citlivosti v oblasti prstov spôsobenú syndrómom karpálneho tunela. Zápästie je tvorené ôsmimi malými kosťami, ktoré sú spojené vláknitými väzmi, ktoré sa nazývajú väzy. Nervy prechádzajú zápästím medzi kosťami zápästia a väzivami. Zhrubnutie väzov vyvíja tlak na nervy. Toto poškodenie nervov spôsobuje svalovú dystrofiu v spodnej časti palca. Pacient má zároveň ťažkosti s uchopením predmetov.

Ak sa dieťa sťažuje na bolesť a necitlivosť v prstoch, najmä v noci, mala by sa vykonať štúdia s názvom štúdia nervového vedenia. Takéto testovanie môže preukázať, či je syndróm karpálneho tunela príčinou týchto príznakov. Ak má dieťa slabosť rúk alebo úbytok svalovej hmoty v spodnej časti palca, je potrebné vyšetrenie neurológom.

Nedostatok liečby môže viesť k nezvratnej kontraktúre distálnych interfalangeálnych kĺbov, ako aj k poškodeniu alebo strate citlivosti prvých troch prstov a paréze thenárnych svalov. Pacienti, bohužiaľ, zriedka hlásia bolesť, pokiaľ nedôjde k strate funkcie.

Mozog a miecha
Neurologické a intelektuálne poruchy pri Hurlerovom syndróme súvisia s akumuláciou GAG v neurónoch mozgu. To sa nestane pri syndrómoch Sheye a Hurler-Sheye. Malo by sa pamätať na to, že ďalšie poruchy môžu sekundárne ovplyvniť činnosť mozgu - nízka hladina kyslíka, poruchy spánku spôsobené apnoe, zvýšený tlak tekutín v mozgu a okolo neho (mozgový hydrocefalus), sluchové a zrakové poruchy.

Mozog a miechu chráni pred otrasmi mozgovomiechový mok, ktorý okolo nich koluje. U ľudí s MPS I môže byť blokovaný obeh mozgovomiechového moku. Toto blokovanie (otvorený hydrocefalus) spôsobuje zvýšenie intrakraniálneho tlaku, čo môže viesť k bolestiam hlavy a oneskoreniu vývoja. Ak existuje podozrenie na hydrocefalus, je nevyhnutná počítačová tomografia alebo MRI vyšetrenie. Ak sa diagnóza potvrdí, hydrocefalus sa lieči tenkou hadičkou (bočníkom), ktorá pumpuje tekutinu z hlavy do brušná dutina... Tento bočník má ventil citlivý na tlak, ktorý umožňuje odčerpávať mozgovomiechový mok, keď je tlak okolo mozgu príliš vysoký.

Orgány zraku

Tu opísané zrakové poruchy sú spoločné pre všetky formy MPS I. Rohovka sa môže zakaliť v dôsledku hromadenia GAG, ktoré ničí vrstvy rohovky. Ak je opacita rohovky silná, môže dôjsť k zhoršeniu videnia, najmä pri slabom svetle. Niektorí pacienti nenávidia jasné svetlo, pretože zakalenie spôsobuje, že svetlo nie je správne lámané. V takom prípade môže pomôcť nosenie čiapky so štítom a slnečné okuliare. Mnoho pacientov s MPS I podstúpi transplantáciu rohovky, čo má za následok zlepšenie videnia.

Ukladanie mukopolysacharidov v sietnici môže viesť k strate periférneho videnia a nyktalopii alebo k slepote. Môže sa stať, že dieťa nebude chcieť chodiť potme alebo sa v noci budiť a bude mať strach. Je vhodné nechať nočné svetlo zapnuté v spálni a na chodbe. Niekedy sa môžu vyskytnúť problémy so zrakom v dôsledku zmien v sietnici oka alebo glaukómu, to znamená zvýšeného očného tlaku, ktorý je potrebné kontrolovať pri pravidelnej kontrole u očného lekára. Často je ťažké určiť, ktoré problémy sú hlavnou príčinou poškodenia zraku. Pomocou špeciálnych štúdií pomôže oftalmológ zistiť, či je zhoršenie videnia spôsobené prechodom svetla (rohovka) alebo reakciou oka na svetlo (ochorenie sietnice alebo zrakového nervu).

Sluch

Určitý stupeň hluchoty je bežný u všetkých typov mukopolysacharidóz. Môže to byť vodivá hluchota, hluchota spojená so sluchom (senzorineurálna hluchota) alebo kombinácia oboch. Hluchotu zhoršujú časté infekcie uší. Na okamžité začatie liečby a na maximalizáciu schopnosti učiť sa a komunikovať by sa mali pravidelne robiť testy sluchu (audiometria). Vo väčšine prípadov možno senzorineurálnu aj vodivú stratu sluchu kompenzovať výberom načúvacích prístrojov.

Kardiovaskulárny systém

Charakterizované zhrubnutím chlopní, zúžením tepien, zvýšením stuhnutosti myokardu, kardiomyopatiou, arteriálnou hypertenziou. Srdcové zlyhanie sa môže vyvinúť s vekom.

Takmer u všetkých pacientov s MPS mám patológiu kardiovaskulárneho systému, ktorá sa vyznačuje zhrubnutím myokardu, zníženou kontraktilitou srdcového svalu, zmenami v chlopňovom aparáte a zhutnením letákov a akordov chlopní, čo vedie k vzniku srdcových chýb. Ventilové ochorenie srdca môže postupovať mnoho rokov bez viditeľných klinických prejavov. Ak sa stav pacienta zhorší, je potrebné vymeniť poškodené chlopne chirurgickým zákrokom. Pretože u pacientov s MPS I sú problémy so srdcom bežné, aby sa zabránilo možné komplikácie každý rok musia mať echokardiogram.

V závažnej forme syndrómu sa v dôsledku akumulácie GAG \u200b\u200bmôže vyvinúť poškodenie srdcového svalu - kardiomyopatia. Srdce môže byť tiež ohromené pumpovaním krvi cez zmenené pľúca, abnormálnym zväčšením pravej strany srdca alebo pravostranným srdcovým zlyhaním. Niektorí pacienti majú vysoký krvný tlak.

Koža

Pri MPS I je pokožka silná a tuhá, čo sťažuje odber krvi a použitie intravenóznych katétrov. Niektorí ľudia majú vlasy na tvári a chrbte. Nadmerné potenie a studené ruky a nohy sú bežné stavy, ktoré môžu súvisieť s kardiovaskulárnymi poruchami alebo mechanizmami regulácie telesnej teploty. Keď sa objavia tieto príznaky, je potrebné vyšetrenie kardiológa.

Problémy s nosom, hrdlom, hrudníkom a ušami

Mnoho pacientov s MPS I má hlučné dýchanie v dôsledku opuchov a zhrubnutia slizníc horných dýchacích ciest a skrátenia priedušnice. Deti často trpia chronickou výtokom z nosa (výtok z nosa) v dôsledku anatomických štruktúrnych vlastností nosových priechodov (majú kratšie zadné priechody) a hypertrofie sliznice.

Mandle a adenoidy sú často zväčšené a môžu čiastočne blokovať airways... Krk je zvyčajne krátky, čo prispieva k problémom s dýchaním. Priedušnica je často zúžená kvôli hromadeniu hlienu, často pružnejšia a mäkšia kvôli nepravidelnej štruktúre krúžkov chrupavky v priedušnici. Tvar prsníka u pacientov s MPS I je nepravidelný, spojenie medzi rebrami a hrudnou kosťou nie je také elastické, takže prsník je tuhý a nemôže sa voľne pohybovať, čo následne neumožňuje pľúcam získať veľký objem vzduchu. To spôsobuje opakovanú bronchitídu a zápal pľúc.

Mnoho pacientov má hlučné dýchanie, aj keď nie je infekcia. Môžu mať v noci nepokojný spánok a chrápanie. Niekedy môže pacient po krátku dobu pociťovať zástavu dýchania počas spánku (apnoe), také zástavy dýchania v trvaní 10 až 15 sekúnd nie sú veľmi nebezpečné, ale to rodičov vystraší, pretože sú presvedčení, že dieťa zomiera. Ak rodičia spozorujú výrazné narušenie rytmu dýchania u dieťaťa, dusenie sa, mali by sa poradiť s odborníkom, ktorý posúdi stav dieťaťa. V niektorých prípadoch sa apnoe lieči odstránením mandlí a adenoidov, ventiláciou dýchacích ciest pomocou kontinuálneho alebo dvojúrovňového pretlaku alebo vykonaním tracheostómie (chirurgický zákrok na rezanie prednej steny priedušnice s následným zavedením kanyly do jej lúmenu alebo vytvorením trvalého otvoru nazývaného tracheostómia).

Mnoho rodín sa snaží vyhnúť tracheostómii, pretože je invazívna a zasahuje do bežných činností dieťaťa. Veľa lekárov sa skutočne domnieva, že pacienti s MPS I by mali mať tracheostómiu skôr ako obvykle. Takíto pacienti sa cítia oveľa lepšie po tom, čo lepšie dýchali počas spánku.

Gastrointestinálny systém

Hepatosplenomegália pri syndrómoch Hurler a Hurler-Scheie (pečeň a slezina sú zväčšené v dôsledku hromadenia mukopolysacharidov)). Pri Sheyeovom syndróme môže byť zväčšená aj pečeň. Zväčšená pečeň zvyčajne nezhoršuje jej funkciu, ale môže ovplyvniť toleranciu konkrétnej potraviny a tiež môže prispieť k zhoršeniu dýchacích funkcií.

Pri MPS I je brucho zväčšené v dôsledku špecifického držania tela, svalovej slabosti a zväčšenej pečene a sleziny. Typické sú defekty prednej brušnej steny vo forme kombinovaných alebo izolovaných hernií (pupočníková, inguinálna, inguinálno-skrotálna a ventrálna). Inguinálnu herniu je potrebné operovať, niekedy sa však po operácii objaví znova. Pupočné kýly sa zvyčajne neoperujú, intervencia sa vykonáva iba v prípadoch, keď je porušená kľučka čreva alebo sa kýla stane veľmi veľkou.

U pacientov s MPS I sú často pozorované nestabilné stolice. Pri formách Hurler-Sheye a Sheye sa často objavujú bolesti brucha. Hnačka môže s vekom zmiznúť, ale môže sa vrátiť naspäť pri užívaní antibiotík. Chronická zápcha sa objavuje s vekom, pretože dieťa s MPS I je menej aktívne a jeho svaly ochabujú.

Choroby ukladania lyzozómov. Vyznačuje sa nedostatkom alfa-L-iduronidázy, enzýmu lyzozómov podieľajúcich sa na katabolizme kyslých mukopolysacharidov, ktoré tvoria základ medzibunkovej látky spojivového tkaniva.

Hurlerov syndróm je jedným zo zástupcov skupiny mukopolysacharidóz, ktorých spája tento pojem chrlič .

Historický odkaz

Choroba pôvodne pomenovaná pfoundlerova choroba - Gurler, prvýkrát popísali dvaja pediatri: rakúsko - nemecky. Hurler gertrud (1889-1965) a nemčina - nemčina. Pfaundler Meinhard von (1872-1947) .

Ochorenie popísané autormi sa prejavuje v prvých mesiacoch života drsnými črtami tváre (chrlič), hepatosplenomegáliou, stuhnutosťou kĺbov a deformáciou chrbtice. Potom americký oftalmológ Sheye, angl. H. G. Scheie (1909-1990) opísal druhú formu ochorenia s neskorším nástupom a benígnejším priebehom, tzv sheyeov syndróm ... Neskôr bola popísaná intermediárna forma ochorenia, tzv syndróm Hurler-Sheye .

Eponym

Táto choroba je pomenovaná po jednom z objaviteľov - rakúskom pediatrovi Gertrúda Gurlerová (to. Gertrud hurler), (1889-1965) .

Epidemiológia

Hurlerov syndróm sa vyskytuje s frekvenciou 1 zo 100 000.

Dedenie

Táto skupina chorôb sa dedí, ako veľká väčšina lyzozomálnych zásobných chorôb, autozomálne recesívnym spôsobom dedenia. Vyskytuje sa teda s rovnakou frekvenciou u mužov aj žien.

pozri tiež

Napísať recenziu na „Hurlerov syndróm“

Poznámky

  1. (Angličtina). Mukopolysacharidózy... ninds.nih.gov. Získané 30. novembra 2014.
  2. James, William D.; Berger, Timothy G.; a kol. Andrews „Choroby kože: klinická dermatológia. - Saunders Elsevier, 2006. - ISBN 0-7216-2921-0. (Angličtina)
  3. . Kapitola 316. Lysozomálne choroby z ukladania (s. 250-273)... med-books.info. Získané 30. novembra 2014.
  4. . Hurlerov syndróm... psychology_pedagogy.academic.ru. Získané 30. novembra 2014.
  5. Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. Dermatológia: 2-zväzková sada. - sv. Louis: Mosby, 2007. - ISBN 1-4160-2999-0. (Angličtina)
  6. (Angličtina). en-de-fr.com.ua. Získané 30. novembra 2014.
  7. na Kto to pomenoval? (Angličtina)
  8. Hurler, G. (1919). „Über einen Typ multipler Abartungen, vorwiegend am Skelettsystem“. Zeitschrift für Kinderheilkunde 24 : 220–234. (Nemecky)
  9. (V angličtine) na webovej stránke EMedicine
  10. . Hurlerov syndróm (chrlič)... medpractik.ru. Získané 13. decembra 2014.

Literatúra

  • G. Hurler. Uber einen Typ multipler Abartungen, vorwiegend am Skelettsystem. Zeitschrift fUr Kinderheilkunde, Berlín, 1919; 24: 220-234. (Angličtina)
  • M. Pfaundler. Ukážky Uber einen Typus kindlicher Dysostóza. Jahrbuch fUr Kinderheilkunde und physische Erziehung, Berlín, 1920; 92: 420. (anglicky)
  • H. G. Scheie, G. W. Hambrick mladší, L. A. Barnes. Novo uznávaná forma frustrácie Hurlersovej choroby (chrlič). American Journal of Ophthalmology, 1962; 55: 753-769. (Angličtina)

Výňatok z Hurlerovho syndrómu

Všetci v rovnakej polohe, nijaké horšie a lepšie, zlomené paralýzou, ležal starý princ tri týždne v Bogucharove v novom dome postavenom princom Andrey. Starý princ bol v bezvedomí; ležal ako zmrzačená mŕtvola. Stále niečo mrmlal, trhal obočím a perami a nebolo možné vedieť, či tomu, čo ho obklopuje, rozumie alebo nerozumie. Jedna vec bola istá, že trpel a cítil potrebu vyjadriť niečo iné. Ale čo to bolo, nikto nemohol pochopiť; Bol to nejaký rozmar chorého a pološialeného, \u200b\u200bsúviselo to so všeobecným vývojom vecí alebo s rodinnými okolnosťami?
Lekár povedal, že úzkosť, ktorú vyjadril, nič neznamená, že má fyzické príčiny; ale princezná Marya si myslela (a skutočnosť, že jej prítomnosť vždy zvyšovala jeho úzkosť, potvrdila jej predpoklad), myslela si, že jej chce niečo povedať. Zjavne trpel fyzicky aj psychicky.
Nebola nádej na uzdravenie. Bolo nemožné ho vziať. A čo by sa stalo, keby zomrel drahý? "Nebol by to lepší koniec, úplne koniec!" Princezná Marya sa niekedy zamyslela. Sledovala ho vo dne v noci, takmer bez spánku, a bolo hrozné povedať, že ho často sledovala v nádeji, že nenájde známky úľavy, ale sledovala a často chcela nájsť známky blížiaceho sa konca.
Pre princeznú bolo čudné uvedomiť si tento pocit v sebe, ale bolo to v nej. A čo bolo pre princeznú Maryu ešte strašnejšie, bolo to, že od čias choroby jej otca (dokonca skoro skôr, možno keď s ním niečo čakala), sa v nej prebudili všetci, ktorí v nej zaspali, zabudnuté osobné túžby a nádeje. To, čo jej celé roky neprechádzalo cez rozum - myšlienky na slobodný život bez večného strachu z otca, dokonca aj predstava o možnosti lásky a rodinného šťastia, podobne ako pokušenia diabla, sa ustavične vznášali v jej predstavách. Bez ohľadu na to, ako sa od seba odstránila, neustále jej prichádzali na myseľ otázky, ako si teraz, potom, zariadi život. Boli to pokušenia diabla a princezná Marya to vedela. Vedela, že modlitba je jedinou zbraňou proti nemu, a pokúsila sa modliť. Stála v pozícii modlitby, dívala sa na obrázky, čítala slová modlitby, ale nemohla sa modliť. Cítila, že ju teraz objíma iný svet - každodenná, ťažká a slobodná činnosť, úplne protikladná morálnemu svetu, v ktorom bola predtým uzavretá a v ktorom bola najlepšou útechou modlitba. Nemohla sa modliť a nemohla plakať a starostlivosť o život ju predbehla.
Pobyt vo Vogucharove sa stal nebezpečným. Zo všetkých strán bolo počuť o blížiacich sa Francúzoch a v jednej dedine, pätnásť kilometrov od Bogucharova, francúzski nájazdníci vyplienili panstvo.
Lekár trval na tom, aby sa princ dostal ďalej; vodca poslal úradníčku k princeznej Márii a presvedčil ju, aby čo najskôr odišla. Policajný šéf po príchode do Bogucharova trval na tom istom a uviedol, že Francúzi sú vzdialení štyridsať kilometrov, v dedinách kolujú francúzske proklamácie a že ak princezná neodíde so svojím otcom skôr ako v pätnástich, nebude za nič zodpovedný.
Princezná na pätnástom sa rozhodla ísť. Starosti z príprav, rozdávanie príkazov, za ktorými sa na ňu všetci obracali, ju zamestnávali celý deň. Noc od štrnástich do pätnástich strávila, ako obvykle, bez vyzliekania sa v miestnosti vedľa miestnosti, v ktorej ležal princ. Niekoľkokrát, keď sa prebudila, začula jeho mručanie, mrmlanie, vŕzganie postele a kroky Tichona a lekára, ktoré ho prevracali. Niekoľkokrát počúvala vo dverách a zdalo sa jej, že mrmle hlasnejšie ako zvyčajne a častejšie sa prehadzuje a otáča. Nemohla spať a niekoľkokrát sa priblížila k dverám, počúvala, chcela vstúpiť a neodvážila sa tak urobiť. Princezná Marya síce nerozprával, ale videl a vedel, aké nepríjemné pre neho bolo vyjadrenie strachu. Všimla si, ako nespokojný sa odvrátil od jej pohľadu, niekedy nedobrovoľne a tvrdohlavo smeroval k nemu. Vedela, že jej príchod v noci, v nezvyčajnom čase, ho bude dráždiť.
Ale nikdy jej nebolo tak ľúto, tak bojí sa ho stratiť. Pripomenula si celý svoj život s ním a v každom slove, jeho skutku, našla prejav jeho lásky k nej. Z času na čas medzi týmito spomienkami prenikli do jej fantázie pokušenia diabla, myšlienky na to, čo sa stane po jeho smrti a ako bude usporiadaný jej nový, slobodný život. Ale s odporom tieto myšlienky zahnala. Do rána bol ticho a ona zaspala.
Zobudila sa neskoro. Úprimnosť, ktorá sa vyskytne pri prebudení, jej jasne ukázala, čo bolo najviac na chorobe jej otca. Zobudila sa, počúvala, čo je za dverami, a začula jeho povzdych, s povzdychom si povedala, že je to všetko rovnaké.
- Ale čo by malo byť? Čo som chcel Chcem ho mŕtveho! Znechutene na seba vykríkla.
Obliekla sa, umyla, čítala modlitby a vyšla na verandu. Na verandu boli prinesené vozne bez koní, do ktorých sa balili veci.
Ráno bolo teplé a sivé. Princezná Marya sa zastavila na verande, nikdy neprestala byť zdesená svojou duchovnou ohavnosťou a snažila sa dať do poriadku svoje myšlienky skôr, ako do neho vstúpila.
Lekár zišiel zo schodov a podišiel k nej.
"Dnes je mu lepšie," povedal lekár. - Hľadal som ťa. Z toho, čo hovorí, môžete niečo pochopiť, hlava je sviežejšia. Poďme. Volá ti ...
Srdce princeznej Mary pri tejto správe bilo tak silno, že zbledla a oprela sa o dvere, aby nespadla. Vidieť ho, rozprávať sa s ním, padať mu teraz pod pohľad, keď celá duša princeznej Márie prekypovala týmito strašnými kriminálnymi pokušeniami, bolo nesmierne radostné a hrozné.
"No tak," povedal lekár.
Princezná Marya išla k otcovi a išla hore do postele. Ležal vysoko na chrbte, s malými kostnatými ramenami pokrytými orgovánovými uzlovitými žilami na deke, s ľavým okom upretým rovno a so šikmým pravým okom, s fixovaným obočím a perami. Bol celý taký tenký, malý a úbohý. Jeho tvár sa zdala scvrknutá alebo roztavená a rozpadala sa na rysy. Vyšla princezná Marya a pobozkala ho na ruku. Ľavá ruka jej stisla ruku, aby bolo zrejmé, že na ňu dlho čakal. Škubal jej rukou a jeho obočie a pery sa hnevlivo pohybovali.
Vystrašene na neho pozrela a snažila sa uhádnuť, čo od nej chce. Keď sa zmenila poloha a pohla sa, takže ľavé oko uvidelo jej tvár, upokojil sa na niekoľko sekúnd, bez toho, aby z nej spustil oči. Potom sa mu pohli pery a jazyk, bolo počuť zvuky a začal rozprávať, bojazlivo a úpenlivo na ňu hľadel a zjavne sa bál, že mu nebude rozumieť.
Princezná Marya, napínajúc všetky svoje sily pozornosti, sa na neho pozrela. Komiksová práca, s ktorou otočil jazyk, prinútila princeznú Maryu sklopiť oči a s ťažkosťami potlačiť vzlyky, ktoré sa jej dvíhali v krku. Niečo povedal a niekoľkokrát zopakoval svoje slová. Princezná Marya ich nemohla pochopiť; ale pokúsila sa uhádnuť, čo hovorí, a zopakovala opytovacie slová slona.
- Gaga - bojuje ... bojuje ... - opakoval niekoľkokrát. Tieto slová nebolo možné pochopiť. Lekár si myslel, že hádal správne, a opakujúc svoje slová, spýtal sa: bojí sa princezná? Pokrútil hlavou a urobil to isté znova ...
"Moja duša, moja duša bolí," uhádla princezná Marya a povedala. Potupne zastonal, chytil ju za ruku a začal ju tlačiť na rôzne miesta na hrudi, akoby pre ňu hľadal skutočné miesto.

Hurlerov syndróm (mukopolysacharidóza typu I, MPS-I, nesprávny názov - Hurlerov syndróm) je ťažké dedičné metabolické ochorenie.

Hurlerov syndróm patrí do triedy chorôb nazývaných choroby z ukladania. Pri takýchto ochoreniach je v dôsledku genetického defektu narušená syntéza enzýmu nevyhnutného pre normálny metabolizmus. Telo akumuluje metabolické produkty, ktoré by tento enzým mal normálne ničiť. Ich prebytok spôsobuje poškodenie jedného alebo viacerých orgánových systémov, ktoré sa časom prehlbuje.

V prípade Hurlerovho syndrómu hovoríme o nedostatku alfa-L-iduronidáza - enzým potrebný na odbúravanie špeciálnych látok v spojivovom tkanive - mukopolysacharidy... Ich nadbytok sa ukladá v bunkách, čo postupne vedie k poškodeniu rôznych orgánov, vrátane mozgu, dýchací systém, oči, srdce, pečeň, slezina, kosti, kĺby. Čím dlhšie dochádza k akumulácii týchto látok, tým je stav pacienta vážnejší a bez liečby do veku 10 - 12 rokov dôjde k smrti.

Hurlerov syndróm je spôsobený poruchou génu alfa-L-iduronidázy. Existujú aj ďalšie mutácie toho istého génu, pri ktorých nie je hladina enzýmu až tak znížená. Preto sa rozlišujú rôzne varianty mukopolysacharidózy typu I. Najzávažnejším variantom je Hurlerov syndróm, najmenej závažné prípady sa kombinujú pod menom sheyeov syndróm, a s ochorením strednej závažnosti, o ktorých hovoria syndróm Hurler-Sheye... V našom slovníku hovoríme hlavne o Hurlerovom syndróme, pretože táto možnosť je bežnejšia a závažnejšia.

Do skupiny mukopolysacharidóz patria aj ďalšie choroby. Líšia sa povahou genetického defektu, klinickými prejavmi a možnosťami liečby.

Frekvencia výskytu, rizikové faktory

Hurlerov syndróm je zriedkavé ochorenie, ktoré sa vyskytuje s incidenciou približne 1 zo 100 000 živo narodených detí.

Mukopolysacharidóza typu I sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. To znamená, že choré dieťa sa môže narodiť, iba ak sú nositeľmi choroby obaja rodičia, ktorí majú jednu kópiu normálneho génu a jednu kópiu „defektného“ génu (také nosiče sú klinicky zdravé). Potom s pravdepodobnosťou 25% dostane dieťa „defektný“ gén od oboch rodičov, v takom prípade dôjde k ochoreniu. Chlapci aj dievčatá ochorejú rovnako často.

Ak rodina už mala prípad narodenia detí s Hurlerovým syndrómom, potom sa pred narodením všetkých ďalších detí odporúča konzultovať s genetikom.

príznaky a symptómy

Dojčatá s Hurlerovým syndrómom majú po narodení zvyčajne normálnu hmotnosť a výšku, môžu sa javiť ako zdravé a vyvíjať sa normálne počas prvých mesiacov života. Ale už vo veku do jedného roka sa spravidla objavia prvé špecifické príznaky choroby. Kvôli pôsobeniu choroby na dýchacie cesty časté infekcie dýchacích ciest... Deti začínajú nadobúdať vzhľad charakteristický pre Hurlerov syndróm: zväčšená hlava neobvyklého tvaru, drsné črty tváre, veľké čelné tuberkulózy, zapustený mostík nosa, široký koniec nosa, hrubé pery, otvorené ústa, zväčšený jazyk, krátky krk a nízka postava. Prsty na nohách sú krátke a zle ohnuté, pohyblivosť je obmedzená aj v ostatných kĺboch, a preto deti začínajú chodiť neskôr ako ich rovesníci a na ohnutých nohách. Pacientom je často diagnostikovaná dysplázia bedrového kĺbu. Hrudný kôš deformovaný. Brucho je zväčšené kvôli veľkej veľkosti pečene a sleziny. Nastávajú zmeny v očiach (vrátane nepriehľadnosti rohovky) a zhoršuje sa videnie a sluch. Na strane kardiovaskulárneho systému sú chyby srdcových chlopní bežné.

Charakteristickým znakom pacientov s Hurlerovým syndrómom je zaostávanie v intelektuálnom vývoji. Spočiatku sa tento vývoj vyskytuje podľa veku, ale už o 1 - 1,5 roka sa spomaľuje a o 2 - 4 roky sa postupne zastavuje. Potom dôjde k regresii, to znamená k strate už získaných schopností.

Diagnostika

Zvyčajne je možné podozrenie na Gurlerov syndróm pomerne skoro kombináciou príznakov a vonkajších znakov, ktoré sa u pacienta vyvinú.

Na potvrdenie diagnózy sa stanoví hladina alfa-L-iduronidázy v krvných bunkách (enzymodiagnostika) a biochemická analýza moču. Pri Hurlerovom syndróme je hladina enzýmu prudko znížená a v moči sa nachádza výrazne zvýšené množstvo mukopolysacharidov. Je tiež možná genetická analýza; toto nielen potvrdzuje prítomnosť choroby, ale identifikuje aj konkrétny genetický defekt.

Používajú sa aj ďalšie vyšetrenia: röntgenové vyšetrenie kostry (pri ktorom sa zistia charakteristické zmeny kostí), echokardiografia (na zistenie zmien v srdci), mikroskopické vyšetrenie buniek na zistenie „usadenín“ mukopolysacharidov atď.

Rodinám, ktoré už mali prípady narodenia detí s Hurlerovým syndrómom, môže byť v následných tehotenstvách ponúknutá prenatálna diagnostika.

Liečba

Pred niekoľkými desaťročiami sa verilo, že pri Hurlerovom syndróme je nevyhnutné zdravotné postihnutie a smrť pred 10. rokom života. V súčasnosti sa však uznáva, že alogénna transplantácia kostnej drene alebo pupočníkovej krvi od zdravého kompatibilného darcu ponúka šancu na výrazné predĺženie a zlepšenie kvality života. Faktom je, že pri takejto transplantácii sú všetky typy krvných buniek pacienta nahradené potomkami zavedených darcovských buniek. A darcovské bunky na rozdiel od vlastných buniek pacienta neobsahujú genetický defekt a sú schopné syntetizovať požadovaný enzým. Keď sa zlepší syntéza enzýmu, zastaví sa hromadenie škodlivých metabolických produktov.

Je veľmi dôležité vykonať transplantáciu skôr, ako dôjde k znateľnému neurologickému poškodeniu. Koniec koncov, tento postup umožňuje iba zastaviť ďalšiu progresiu ochorenia, ale nie „zrušiť“ ujmu, ktorá už bola vykonaná. Preto je z hľadiska následného vývoja dieťaťa veľmi žiaduce, aby sa transplantácia uskutočnila pred dvoma až tromi rokmi. Transplantácia je navyše spojená s možnosťou život ohrozujúcich komplikácií a pacienti s už rozvinutými ťažkými vnútornými poraneniami sú menej pravdepodobní. Rovnako ako v prípade alogénnych transplantátov pre iné ochorenia, nebezpečenstvo predstavuje možnosť odmietnutia štepu, ochorenia štep verzus hostiteľ atď.

Ak je transplantácia úspešná, zabráni rozvoju závažnej kardiopulmonálnej insuficiencie, zvyšuje trvanie a kvalitu života pacientov. Neurologické poruchy prestávajú postupovať, intelektuálne funkcie sa stabilizujú alebo zlepšujú. Avšak aj po transplantácii je často nutná ďalšia korekcia problémov týkajúcich sa predovšetkým pohybového aparátu (u pacientov zostávajú deformácie kostí a kĺbov) a patológií zraku.

Bol vyvinutý aj pre pacientov s Hurlerovým syndrómom substitučná terapia... Liečivo aldurazim nahrádza chýbajúci enzým a zlepšuje stav rôznych orgánov vrátane dýchacieho systému, kostí a kĺbov. ale intravenózne podanie aldurazim nezastavuje lézie centrálneho nervového systému, pretože tento liek nepreniká do mozgu z krvi (existuje hematoencefalická bariérazasahovanie do takéhoto prieniku). Aldurazim sa môže použiť v prípadoch, keď sa transplantácia neodporúča alebo nie je možná, a pred transplantáciou na zlepšenie stavu pacienta a spomalenie vývoja ochorenia. Vyvíjajú sa ďalšie, stále experimentálne možnosti liečby.

Ak transplantácia a substitučná liečba nie sú z nejakého dôvodu možné, zostáva iba paliatívna liečba.

Predpoveď

Bez liečby sa u pacientov s Hurlerovým syndrómom objavuje progresívna fyzická a duševná degradácia a spravidla smrť pred dosiahnutím veku 10 rokov. Pri syndróme Hurler-Sheye sa príznaky ochorenia začínajú objavovať neskôr a v menej závažnej forme a dĺžka života môže presiahnuť 20 rokov. So Sheyeho syndrómom sa pacienti dožívajú dospelosti, môžu mať normálnu inteligenciu, ale stále majú zdravotné problémy - napríklad stuhnutosť kĺbov, poruchy zraku a sluchu, srdcové chyby.

Nádeje rodín s pacientmi s Hurlerovým syndrómom súvisia s alogénnou transplantáciou kostnej drene alebo pupočníkovej krvi. Ak je transplantácia vykonaná včas, potom sa vo väčšine prípadov končí úspešne. V rôznych krajinách existujú príklady pacientov, ktorí 10 alebo viac rokov po transplantácii vedú pomerne plnohodnotný život vrátane starostlivosti o seba doma, vzdelávania a komunikácie s rovesníkmi.

Gargoilizmus (mukopolysacharidóza typu 1) je zriedkavé dedičné ochorenie spôsobené zníženým metabolizmom lipidov a mukopolysacharidov v dôsledku absencie enzýmu alfa-L-iduronidázy, v dôsledku čoho sa v spojivovom tkanive orgánov hromadia dermatansulfát a heparansulfát. To vedie k metabolickým poruchám. Mukopolysacharidy sa hromadia v bunkách mozgu, sietnici, periférne nervy, pečeň, slezina a ďalšie orgány.

Ochorenie prvýkrát popísal nemecký pediatr Meinhard von Pfaundler na začiatku 20. storočia. pacient s Gertrudou Hurlerovou.

Syndróm Pfaundler-Gurler (druhé meno „chrlič“, ktorý choroba dostala od označenia šialenca, ktorý chrlí vodu - zdobenie odtokových rúrok, kostolov), má autozomálne recesívne dedičstvo a nepriaznivú prognózu: očakávaná dĺžka života pacientov nepresahuje 12 rokov.

Klinický obraz. Deti trpiace chrličmi sú krátke (zakrpatený rast sa začína koncom prvého roku života), majú veľkú lebku, strmé čelo, obrátený koreň nosa, hrubé pery, veľký jazyk, charakteristický výraz tváre („vypľúvanie vody“), krátky krk, obmedzenú pohyblivosť kĺby (hlavne lakte a interfalangeálne kĺby prstov), \u200b\u200bfixná kyfóza pri prechode z hrudného stavca do bedrových stavcov, skrátené končatiny v dôsledku proximálnych častí - bedier a ramien, v menšej miere nohy a predlaktia. Pacientova ruka je charakteristická: krátke, rovnako dlhé (izodaktýlia) prsty sa líšia vejárovito, pripomínajú trojzubec. Dolná bedrová lordóza spôsobuje vyčnievanie brucha dopredu a zadok dozadu.

Zo strany vnútorných orgánov sa zaznamenáva hepatosplenomegália, tendencia k pupočnej hernií. Vyznačuje sa difúznym zakalením rohovky v dôsledku akumulácie dermatansulfátu v ňom. Možná demencia, strata sluchu alebo hluchota, nízky chrapľavý hlas, hypertrichóza, zubný kaz, nechty v podobe hodinkových okuliarov, suché a hrubé vlasy.

Poškodenie srdca sa vyskytuje vo väčšine prípadov Hurlerovho syndrómu. S touto chorobou existujú: zmeny srdcových chlopní, myokardu, endokardu, veľké tepny, sú ohromení a. Srdce je zväčšené.

Rádiograficky stanovená predčasná osifikácia lambdoidného stehu, rozšírená sella turcica, abnormálny tvar stavcov („rybie stavce“), zakrivenie polomeru, deformácie metafýznych a epifýzových častí dlhých tubulárnych kostí, krátke a tupé metakarpálne kosti a falangy.

Deti zomierajú pred 10. rokom života.

Diagnostika.Prenatálna diagnostika sa uskutočňuje metódou enzymatickej analýzy v bunkovej kultúre plodovej vody získanej pomocou transabdominálnej amniocentézy. Diagnóza po narodení je jednoduchá. V moči pacientov sa určujú patologické mukopolysacharidy: chondroitín sulfát B a heparitín sulfát.

Liečba. Transplantácia kmeňových buniek. Chirurgická korekcia glaukómu, anomálie kostry, syndróm karpálneho tunela. Vykonáva sa korekcia srdcového zlyhania srdcovými glykozidmi a diuretikami. Na rozvoj arteriálnej hypertenzie sú predpísané vazodilatátory; v nehypotenzných dávkach sa (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín) používajú pri komplexnej liečbe kongestívneho zlyhania srdca. S rozvojom závažnej chlopňovej dysfunkcie je indikovaná protetika. Pri chlopňových léziách sa vykonáva antibakteriálna profylaxia infekčnej endokarditídy. Používajú sa (ACTH na zvýšenie rastu, hormóny štítnej žľazy atď.), Ako aj symptomatická liečba (vaskulárne lieky, enzýmy, vitamíny, hepatoprotektory).